万能流感疫苗

2009年3月的最后一周，美國加州南部的一个9岁女孩和一个10岁男孩被流感击倒。虽然当时已经是流感季末期，他们却都出现了典型的流感症状：突然发烧、咳嗽和极度疲乏。这两名孩子彼此并无关联——他们分别住在两个相邻的县。但巧合的是，他们父母带孩子去的两间诊所都参与了美国疾控中心主办的流感监测计划。该计划跟踪的不仅是美国本土，而且是全球范围的流感疫情。

在诊所，两个孩子都被提取喉部黏液，以查明是每年流行的多种流感病毒株中的哪一种让他们患上流感。一开始看似常规的检验，却很快就演变成了一种恐慌。尽管这两名孩子的居住地相隔160千米以上，他们身上的流感病毒株却很相似——基于基因学证据，这是一种起源于家畜身上的新流感。从动物传播到人类的流感病毒株代表着一种麻烦：人体免疫系统从未经历过的病毒，更可能造成严重疾病和死亡。

测试结果出来不到两周后，美国宣布了一种全国性公众健康紧急状态。这一病毒株迅速传遍世界，恐慌接踵而至。2009年6月，随着这一新流感病例数在全球猛增，世界卫生组织宣布21世纪的大流感瘟疫已经启幕。

几乎就在这两名孩子的样本接受测试的同时，美国疾控中心得以分离出这种新的流感病毒株，并以它为基础研制一种紧急疫苗。目前的流感疫苗技术仍然停留在几十年前，而新病毒的繁殖速度又慢，导致疫苗研发进程缓慢。整个从夏到秋期间，焦急的家长和医生都在期盼疫苗的到来。直到10月，新流感疫苗才问世，此时美国已有数万人感染这种新流感，60名儿童因为新流感而死。到了2010年1月，才有足够的疫苗来保护全体美国公民抵御这种新流感，但公众此时对此己失去兴趣。赶制出来的疫苗最终有超过1/4被销毁，损失高达数亿美元。

2009年的这场流感爆发，最终并未成为人们担忧的严重危机。全球范围内有数百万人感染这种新流感，但大多数病情都不严重。最终有15.17万～57.54万人死于这场流感疫情。虽然这个数字看起来很大，但实际上每个流感季节平均都要死这么多人。这场流感疫情重创的并不是生命和健康，而是公众对流感疫苗的信心。

2017年6月末，来自全球多个地方的科学家在美国马里兰州举行特别会议，探讨流感疫苗研发的全新思路，以加快流感疫苗的研发。目前，麻疹、流行性腮腺炎和风疹疫苗的有效率己达97%，黄热病疫苗有效率达99%，而流感疫苗的有效率有时还不到10%。在2017年春季结束的流感季中，美国的流感疫苗有效率为42%。

现在世界上流行的麻疹病毒，与10年、20年或50年前的麻疹病毒是一样的，但流感病毒在每个流感季都不一样。这是因为随着流感病毒繁殖，它的基因编码经常出现小差错。流感病毒在冬季最猖獗，每年春秋两季病毒来往于整个赤道两端。随着一个新流感季的到来，科学家通过检测流行病毒来预测病毒传播的后果，以及研发与之对应的疫苗配方。

流感疫苗生产过程很慢。科学家选取的当季可能流行的病毒一般有3～4种。这些病毒被注入一种介质，目的是促进病毒大量繁殖（历史上，疫苗研发者使用数百万只经过受精的鸡蛋，但如今，他们可以在实验室培养的动物或昆虫细胞中孵化病毒）。接着，他们让病毒灭活，成为可注射的疫苗，或者把病毒弱化，成为可喷到鼻腔的疫苗。培养足够的病毒，测试和生产疫苗，这一过程可能要耗时半年。到了疫苗上市时，流感病毒可能已经变异到人们始料未及的方向，疫苗的保护度因此大打折扣。

根据美国疾控中心估计，仅在美国每年就有l_2万～5.6万人死于流感，多达71万人因流感及并发症住院。这些病人（或死者）中，不乏当初注射了流感疫苗的人。换句话说，因为流感病毒的变异，当季研发的流感疫苗并未起到保护作用。

在一般年份，流感病毒只是在“飘移”，只需略微调整前一年的流感疫苗配方，就能生产今年的流感疫苗。但每百年会出现几次时间间隔不等的“非一般”情况：病毒不是飘移，而是改变成很新的形式，导致原有疫苗完全失去作用——之前的感染提供不了任何保护。其结果就是流感大瘟疫，每次致死者可超过100万人。事实上，历史上发生过多次这样的流感大瘟疫。

如果把流感病毒从中间切开，你会看到流感病毒中有一些长钉或蘑菇状的东西。“长钉”是血细胞凝集素，记为H或HA。“蘑菇”是神经氨酸酶，记为N或NA。血细胞凝集素有18种亚型，神经氨酸酶有11种亚型。造成瘟疫的流感——甲型流感的病毒株是按照其包含的H或N的组合来命名的。1918年大流感病毒为H1N1，1957年为H2N2，1968年为H3N2。对于一个特定病毒株（例如HIN1）来说，随着时间推移会发生更多变异，尤其是当禽病毒传播到牲畜身上时更容易变异。

血细胞凝集素是病毒上让病毒与人的肺细胞结合的部分，这种结合把这些细胞转变成制造更多病毒的微型工厂。由于血细胞凝集素位于病毒表面，因此人体免疫系统一开始是对血细胞凝集素做出反应。问题是病毒经常变异，人体产生的针对当季血细胞凝集素的抗体，并不一定能为我们抵御未来的流感病毒株。

然而，如果能以流感病毒中永不改变的一个部分来研发疫苗，情况会怎样呢？这正是科学家在过去5年里才想到的思路。美国纽约大学西奈山医学院微生物学负责人巴里斯是全球知名的流感专家。他研究流感超过40年，并在此过程中画出了第一批流感病毒基因图，定义了抗病毒药物机制。他还首次研发了把变异引入流感病毒基因组的方法，这让科学家得以了解流感病毒的致病原理。

1971年，巴里斯离开奥地利，来到美国纽约西奈山。1976年，在距离他的实验室120千米的一个征兵处，出现了由一个动物流感病毒株引起的疫情。联邦专家预测该变异病毒株会引发大瘟疫，虽然专家宣布已研发了紧急疫苗，美国仍出现了全国性恐慌。后来证实专家的预测是错的——大瘟疫没有出现，不过在接种紧急疫苗的人群中爆发了暂时性麻痹——格林一巴利综合征。流感疫苗研发在一片混乱中停止了多年。

几十年来，研发一种在所有流感季都有效的万能流感疫苗的思路看来都行不通。直到2009年，在一周時间里，两个科学团队都宣布自己辨识了与血细胞凝集素这根“长钉”的茎干的抗体。这个消息令人振奋，因为这个茎干是“保守”的：每一种流感病毒株的这个茎干几乎都一样。这一发现点燃了一种希望：茎干抗体可能击败不止一种病毒株，而是可能击败许多病毒株。科学家说，他们发现的茎干抗体的确能抵御一系列流感病毒株。

但要想把这一希望化为现实的难度却很大。茎干抗体很少见，因为免疫系统很少有机会对茎干作出反应。当免疫系统遇到流感病毒时，前者首先遇到的是血细胞凝集素的头部。为了让茎干成为疫苗策略的基础，科学家必须对血细胞凝集素动手术：就像重击球座中的高尔夫球一样，科学家必须把血细胞凝集素的分子头部敲掉。

在上述发现后的多年里，科学家一直在尝试除掉这个“脑袋”，但没有成功——被“砍头”的茎干解体了，抗体自然无法与茎干结合。这些努力也得到了一些有希望的结果，例如采用经过改造的纳米微粒或通过氨基酸置换来紧固血细胞凝集素的茎干。

巴里斯及其实验室采取了一种不同的策略。2013年，他们采用来自于另一个流感病毒家族树（该病毒株只影响动物，不影响人类）的血细胞凝集素的头部替换血细胞凝集素H1的头部。这一替换的目的，是指引免疫系统跳过血细胞凝集素的新头部，就当它不存在，然后对茎干产生抗体。这个策略成功了。这种嵌合的血细胞凝集素激起了一种免疫反应，保护了感染流感病毒的实验室动物。这一实验在老鼠、豚鼠和白鼬身上都很成功，但动物实验成功并不代表人体试验能成功。目前，这方面的人体试验才刚起步。

1997年，美国沃尔特里德陆军医疗中心的科学家宣布复活了1918年大流感病毒。科学家此前一直不知道这场大流感为什么会导致那么多人死亡，因为这场大瘟疫发生在流感病毒在实验室里被分离出来之前很久。直到20世纪末，这些科学家才披露自己在存储至今的解剖样本中发现了病毒样本。这些样本采自一名死于1918年大流感的士兵。

这个陆军医疗团队的领头者是病理学家陶本伯格。他曾经重组了杀死过一群海豚的一种麻疹样病毒。在得到这名士兵身上的病毒样本后，陶本伯格团队得到了其他病毒学家支持。其中一位己退休的病理学家专门跑去阿拉斯加，采集一位在1918年大流感中遇难的因纽特人身上的病毒样本。此人的遗体在过去80多年里一直被保存在永冻层里。2005年，陶本伯格团队完成了对1918年大流感病毒的重建，并且提取了病毒基因序列。这成为当时世界各大媒体的头条新闻。

今年57岁的陶本伯格，现在是美国过敏及传染病国家研究院的病毒病理及演化部主任。其他流感疫苗研究人员认为他的思路是反常规的。事实上，陶本伯格的疫苗思路与巴里斯的迥异。陶本伯格认为，茎干免疫有可能重要，但它并不是万全之策。他的万能流感疫苗配方取决于病毒样颗粒。美国食品及药物管理局已经批准针对乙肝和疱疹病毒的病毒样颗粒疫苗。陶本伯格团队的研发思路正是基于这些疫苗。为了创制他们的万能流感疫苗初始版本，该团队采用的是显示出4种病毒株的血细胞凝集素的病毒样颗粒。这4种病毒株都造成过大流感，其中包括1918年的大流感。接着，他们把这4类病毒样颗粒合并成一种“鸡尾酒”疫苗，希望它能提供比季节性流感疫苗更广泛的保护。

他们的研究结果好得超出预期。对实验鼠来说，他们的疫苗不仅引发了对携带这4种血细胞凝集素中任何一种的病毒株的免疫反应，而且对不包含这些血细胞凝集素的其他病毒株同样有效。陶本伯格坦承，他至今仍不明白自己的疫苗为什么能引起如此广泛的免疫。

如果一种流感疫苗能抵御任何流感病毒，它就不仅能提供更好的免疫，而且会改变给予流感疫苗的全过程。比如，生命初期给予一次疫苗，以后周期性给予疫苗，这样就无须在新的流感季到来之前的短时间内集中给予每个人疫苗。陶本伯格的疫苗有望在一年后进入人体试验阶段。

其他科学团队则在追寻与陶本伯格和巴里斯都不同的流感疫苗思路。例如，有一种思路涉及基质2蛋白。该蛋白在流感病毒的核糖核酸中编码，从而让流感病毒把自己的所有内容倾注到人体细胞里。另一种思路聚焦的是激活T细胞去杀死被病毒感染的细胞。

与普通感冒疫苗的研发一样，万能流感疫苗研发也不纯粹是技术问题，还有成本、管理及其他方面的多重考量。从这个意义上说，万能感冒疫苗的技术原理虽然没有大碍，但距离这类疫苗的上市肯定还有一段时间。