1例以食管外症状为主要表现的胃食管反流病的循证治疗

【摘 要】目的：针对一例以食管外症状为主要表现的胃食管反流病患者，检索当前最佳证据，为患者选择药物治疗方案提供依据，减轻患者症状，提高生活质量。方法：根据循证临床实践的方法，提出问题，检索证据，对所获证据进行评价，并结合患者意愿制定治疗方案。结果：共纳入6个临床指南，11个系统评价/Meta 分析和3个随机对照试验。证据结果表明：① 肥胖与GERD发病相关；② 生活习惯的改变对GERD患者是有益的③ PPI是GERD和NERD患者最有效的治疗方法，促动力药作为单一治疗或PPI的辅助治疗，在亚洲GERD的治疗中可能起一定作用；④ PPI维持量按需治疗具有较好的成本效益比。结合患者情况，应用证据治疗8周后，患者症状缓解，予继续按需给药，随访至今未复发。结论：采用循证治疗的方法，为以食管外症状为主要表现的胃食管反流病患者制定合理的治疗方案，可有效提高治疗效果。

【关键词】胃食管反流病；食管外症状；循证治疗

【中图分类号】R57 【文献标识码】B 【文章编号】1004-7484（2013）05-0547-02

胃食管反流病是指胃内容物反流入食道引起的症状或并发症.其典型的症状为烧心（胸骨后烧灼感）、反酸，严重时可引起反流性食管炎甚至Barrett食管。GERD也常伴有食管外症状，如哮喘、慢性咳嗽、特发性肺纤维化、声嘶、反流性喉炎、非心源性胸痛等非典型性症状[1]。胃食管反流病发病率高，且GERD的食管外表现临床多样，容易延误诊治，本文结合1例以食管外症状为主要表现胃食管反流病患者，运用循证医学的方法进行探讨。

1 临床资料

患者，男性，40岁。反复咳嗽5+年， 多为干咳，伴咽部发痒，多发生于每年8-9月，以夜间发作剧烈，偶有烧心、反酸、胸痛。烧心和反酸，多在餐后出现，平卧及弯腰时明显。出现胸痛时不伴有胸闷、晕厥。无吞咽困难、腹痛、腹泻及黑便。否认食物及药物过敏史。既往无吸烟史，饮酒10年，每日约25克白酒。未戒。平时少锻炼、高脂饮食为主。查体：身高172cm，体重85公斤。体重指数（BMI）28.7kg/m2，血压115/80mmHg，心肺腹无阳性发现。实验室及器械检查：血常规、肝功能、肾功能及血糖、血脂生化检查无明显异常。反复查胸部X线片未见异常。过敏原检查未发现过敏，肺功能检查示通气功能和弥散功能均正常。后行胃镜检查示：反流性食管炎 A级。上级医院24小时食管pH值监测示：共记录24小时，发现总反流次数约215次，长于5分钟的反流次数约8次，最长反流时间约28分钟。总反流时间158分钟。食管测压结果：LESP静息压为5.5mmHg（正常为10mmHg～30mmHg），松弛压力为-12mmHg。松弛率为55% （正常为80% ）。诊断：胃食管反流病合并食管外表现 反流性食管炎 A级。

2 临床问题

GERD患者常常伴有食管外症状，如哮喘、慢性咳嗽、特发性肺纤维化、声嘶、反流性喉炎、非心源性胸痛等非典型性症状，而且这些症状对患者的影响超过食管本身症状，使得患者常常到呼吸科、心内科、耳鼻喉科等就诊，因得不到病因治疗而导致治疗效果不佳，目前对GERD合并食管外表现的治疗与传统GERD治疗无明显差异，那么这些治疗是否都有临床研究证据？证据的可靠性如何？有无更好的干预措施？为此，我们需要对这方面的证据进行全面收集和评价，针对患者制定循证治疗方案。

针对该病例的具体临床特点，我们采用PICO原则，将临床问题转化为以下可进行电子检索的临床问题：（1）对胃食管反流病患者，有哪些导致反流加重的危险因素？（2） 如何指导患者改善生活方式和调整饮食及减肥治疗？（3）基于目前的临床证据，制定一个经济合理的药物治疗方案；（4）病情控制后是否需要维持治疗，如何维持治疗？

3 证据质量及评价

对所获证据的真实性、重要性和实用性按照牛津大学推荐的5级证据分级标准进行分级和评价，其中Cochrane系统评价、高质量Meta分析及设计严格的多中心大样本的RCT属于1级证据；低质量的Meta分析、单个小样本的RCT为2级证据；非随机对照试验、病例观察、专家意见、评论等为3～5级证据。本文纳入研究质量均较高，为1、2级证据。因临床指南数量较多，版本新旧不一，纳入的病人标准和治疗措施适用范围不同，故作者根据此患者情况，以最新的美国胃肠病学会推荐的胃食管反流病治疗指南及我国胃食管反流病指南为准。

4 证据适用性评价

4.1对胃食管反流病患者，有哪些导致反流加重的危险因素？

Maastricht III共识中指出[2]，幽门螺杆菌感染率与胃食管反流病之间存在负相关，但这种关系的性质是尚不确定。在西方人群中幽门螺杆菌根除并不影响胃食管反流病患者PPI治疗结果，对胃食管反流病不推荐常规检验幽门螺杆菌；需要使用PPI长期维持治疗的患者应当考虑幽门螺杆菌检测；过度抑酸可影响胃炎形式和分布，尤其是胃体为主的胃炎。这可能加速特定腺体消失从而导致萎缩性胃炎。幽门螺杆菌根除停止萎缩性胃炎的进展，并可能引起萎缩逆转，但对肠化生的效果尚不确定。Yaghoobi M等纳入7个RCT及5个队列研究的Meta分析结果显示[3]，在6个使用糜烂性食管炎作为结果的RCT中，Hp根除组与持续性Hp组GERD频率的OR为1.1（0.81-1.53，P=0.52）。在队列研究中，Hp根除组与持续性Hp组GERD频率的OR为1.37（0.89-2.12；P=0.15）。亚群和敏感性分析中的结果相一致。该研究认为，在消化不良的患者人群中，Hp的根除与新型GERD病例的出现之间没有相关性。然而，在队列研究中，患有PUD的患者发生糜烂性食管炎的风险可能提高2倍。

Hampel等关于流行病学调查的系统评价结果显示[4]，肥胖与GERD发病相关，肥胖会增加GERD症状以及糜烂性食管炎和食管腺癌的风险，并且这种风险会随着体重的增加会越加严重。维持正常的体重指数（BMI）会减少罹患GERD和相关并发症的风险。Corley D A等的系统评价结果显示[5]，，体重指数增加和GERD发病呈正相关，并且这种相关于体重指数水平和程度一样呈现阶梯状，结果支持体重减少是作为潜在治疗GERD 的一个评估标准，但还是需要进一步评估。Cook M B 等的系统评价认为[6]，日益增加的肥胖是一个GERD 引起Barrett食管的间接因素之一，但体重指数在GERD患者和他们渐进性的Barrett食管病变上没有预测价值。

4.2如何指导患者改善生活方式和调整饮食及减肥治疗？

美国胃肠病学会的指南认为[7]，尽管单纯依靠生活方式及调整饮食这些改变未必能够控制多数患者的症状，但生活习惯的改变对许多GERD患者是有益的。Kaltenbach T等的系统评价结果显示[8]，通过减肥能够显著改善GERD患者内镜下情况。减肥能改善胃食管的pH值的总体状况和相关症状，减肥和床头抬高是一个干预GERD 的良好生活方式。目前无证据支持戒烟，禁酒及其他饮食干预是改善GERD的措施。Festi D的系统评价认为，肥胖、平卧、进食速度快、烟草、酒精和大量运动加重反流，中度的日常体育活动加上饮食调整比如高纤维质、低脂肪的食物，会明显防止反流症状，但高强度的运动对易感个体可能加重反流。Bujanda L等的研究同样认为，肥胖，平卧，进食过快，烟草，酒精及锻炼可以引起反流症状包括烧心和反酸， 巧克力、酸味果汁、碳酸饮料和洋葱同样可能会增加反流症状，而压力及均衡脂肪饮食与反流无关，但尚缺乏前瞻性研究的证据，饭后咀嚼口香糖、保持站立和睡前4小时禁食可以改善GERD患者的反流症状。2008年美国胃肠病学会的指南指出，生活方式改善对某些GERD患者在改善反流症状上可能是有效的，但目前尚无证据支持或反对对所有的GERD患者均推荐生活方式改善。生活方式改善包括避免延迟进餐，抬高床头，超重和肥胖患者进行减肥，戒烟，避免特殊食物（咖啡、巧克力、酒精、高脂和/或辛辣食物、柑橘），避免餐后2-3小时平卧。

4.3基于目前的临床证据，制定一个经济合理的药物治疗方案。

目前对GERD的药物治疗包括； 质子泵抑制剂（PPI）、H2受体拮抗剂（H2RA）、促胃动力药物等。美国胃肠病学会指南指出，抑酸药物治疗食管反流症状方面，PPI优于组胺受体拮抗剂（H2RA），H2RA优于安慰剂。如果PPI治疗食管炎有效，可长期治疗，建议采用可控制症状的最低有效剂量.对于食管反流症状，如果判断抗反流手术和PPI治疗同样有效，为了安全起见，建议采用PPI作为初始治疗。不能耐受抑酸治疗的食管反流患者，应考虑抗反流手术治疗。对可疑反流性胸痛症状患者，在排除心血管原因后，可采用2次/日PPI作为经验性治疗（A级建议）。美国胸科医师协会（ACCP）指南中指出，对无GERD症状但考虑慢性咳嗽与GERD相关或慢性咳嗽且有GERD明显症状的患者，推荐抗反流治疗；GERD相关慢性咳嗽的治疗推荐：①饮食和生活方式改善；②抑酸治疗；③在初始治疗或对前两项治疗疗效差时应加用促动力药。并1-3月对治疗反应作评估。亚太地区胃食管反流病的处理共识意见指出，对于有典型症状而无报警症状的初级医疗机构患者。对PPI试验有症状应答足以拟诊GERD；PPI是GERD和NERD患者最有效的治疗方法；H2RA和抑酸药对治疗发作性烧心有效；促动力药作为单一治疗或PPI的辅助治疗。在亚洲GERD的治疗中可能起一定作用；NERD患者需接受至少连续4周的初始PPI治疗；ERD患者需接受至少连续4—8周的初始PPl治疗；在排除非GERD病因后，具有慢性咳嗽和喉炎以及典型GERD症状的患者应予每天两次PPI治疗。Khan M等纳入134个RCT的系统评价结果显示，PPI标准剂量与安慰剂治疗效果相比，标准剂量的PPI治疗显著提高食管炎愈合度（RR 0.22，95% CI 0.15～0.31）；H2RA与安慰剂相比，食管炎愈合度（RR 0.74 95 %CI 0.66～0.84）；促胃动力治疗与安慰剂治疗相比，食管愈合度（RR 0.71 95 %CI 0.46～1.10）；PPI与H 受体阻滞剂或H2RA加促胃动力药物治疗结果相比，服用PPI治疗效果优于H2RA或H2RA和促胃动力药物联合使用。AB Chang等纳入11个RCT（其中5个RCR为成人研究）的系统评价结果显示，PPI治疗GERD相关慢性咳嗽在所有症状改善上优于安慰剂，NNT=5，在咳嗽积分改善上，PPI也优于安慰剂，该研究认为，PPI在治疗GERD相关性慢性咳嗽上是有效的。Caro JJ等纳入53个RCT的系统评价结果显示，兰索拉唑30mg/d、雷贝拉唑20 mg/d以及泮托拉唑40mg/d在烧心缓解、食管炎愈合和复发率方面与奥美拉唑20mg/d有相同的效果。所有PPI在糜烂性食管炎愈合率和减少复发率上优于雷尼替丁和安慰剂。

Ruth等纳入41例患者的的随机双盲安慰剂交叉对照试验结果显示，莫沙必利组与安慰剂组比较，能显著减少反流总次数、反流持续时间>5 min的次数和总反流时间。Madan K等纳入68例患者的前瞻性随机对照试验结果显示，泮托拉唑联合莫沙比利治疗在症状缓解率上优于泮托拉唑单药治疗。Thomas Szucs等的多中心随机对照试验结果显示，按需治疗埃索美拉唑 20mg的治疗策略在校正的直接医疗成本上要低于埃索美拉唑 20mg/d持续给药的治疗策略，具有较好的成本效益比。

4.4病情控制后是否需要维持治疗，如何维持治疗？

GERD是一种慢性疾病，停药后半年的食管炎与症状复发率分别为80%和90%，故经初始治疗后，为控制症状、预防并发症，通常需采取维持治疗。我国胃食管反流病治疗共识意见指出，维持治疗是巩固疗效、预防复发的重要措施，用最小的剂量达到长期治愈的目的，治疗应个体化，目前维持治疗的方法有三种：维持原剂量或减量、间歇用药、按需治疗。采取哪一种维持治疗方法，主要由医师根据患者症状及食管炎分级来选择药物与剂量，通常严重的糜烂性食管炎（I.A C—D级）需足量维持治疗，NERD可采用按需治疗。H2RA 长期使用会产生耐受性，一般不适合作为长期维持治疗的药物。.Donnellan C等纳入51个RCT的系统评价结果显示，在反流性食管炎的维持治疗中，对于PPI的治疗剂量与安慰剂的食管炎复发的RR 为0.26（95 CI：0.19～0.36），PPI治疗剂量与H2RAs的RR为0.36（95 CI为0.28至0.46）和PPI治疗剂量与维持剂量PPI的RR为0.63（95 CI：0.55～0.73）。对于PPI的维持剂量与安慰剂相比，食管炎复发的RR 为0.46（95 CI：0.38～0.57），PPI维持剂量与H2RA 的RR为0.57（95 CI：0.47～0.69）。长期的治疗会防止GERD的症状发生和胃镜下病变。在长期治疗中，尽管奥美拉唑与安慰剂相比有一定的副作用（有头痛的发生），但它是最有效的。H2RA也有一定的作用，可用于奥美拉唑不耐受患者。在维持治疗中，促胃动力药物和硫糖铝也优于安慰剂，但促胃动力药物并不适合长期服用。PPI抑制剂维持治疗在有效减少糜烂性食管炎复发率上优于H2RA制剂。

5 应用证据

根据以上证据，该患者为中青年男性，肥胖，生活习惯少锻炼、高脂饮食为主，诊断胃食管反流病合并食管外表现 反流性食管炎 A级，患者的治疗目标为：缓解症状、治愈食管炎、提高生活质量、预防复发和并发症。综合的效益成本和治疗效果，同时结合临床医生的经验和病人的愿望，制定出针对该患者最适宜的治疗方案。

嘱该患者改变生活方式：抬高床头、睡前3h不再进食、避免高脂肪食物、戒烟酒、减少摄人可以降低食管下段括约肌（LES）压力的食物（如巧克力、薄荷、咖啡、洋葱、大蒜等），并进行体育锻炼、减重。给予奥美拉唑 20mg bid 莫沙比利5mg tid 8周，8周后，患者的慢性咳嗽、烧心、反酸、胸痛症状消失，经过适当的体育锻炼和改善生活方式，患者的体重较治疗前下降3.5公斤，药物治疗未见不良反应发生。复查胃镜示：无糜烂性食管炎改变；继续生活方式改善，药物治疗改为奥美拉唑维持治疗20毫克，按需给药。随访至今2年，GERD未复发。

患者对整个诊治过程治疗表示满意。而在整个循证实践过程中，医生通过详细的阅读文献，查找了当前最佳证据，并结合医生自己的临床经验，与患者积极沟通，尊重其知情权和决定权，使其了解治疗利弊，最终作出了自己的选择，并对医生建议及治疗满意。故我们通过这一循证实践，达到了提高医疗水平，积累临床经验的目的。并为以后治疗类似患者提供了有力证据。

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