2型糖尿病胰岛素信号网络重构的血糖值混沌现象以及中医药对信号网络重构的影响

【摘要】本文探讨2型糖尿病血糖在临近血糖阈值时出现不能确定的上升与下降现象（混沌现象）以及中医药对胰岛素信号网络重构的影响。通过一些病例引入血糖测量值的混沌现象，这些病例是由于胰岛素信号网络重构引起的，引入基因出现及演化假说和胰岛B细胞数字化微环境，胰岛素信号网络可用矩阵及拓扑、群论来描述计算，则可定量观测演化此现象过程。中医药通过改善胰岛B细胞数字化微环境和信号网络中节点（受体和底物浓度），从而使信号网络重构，使信号通路回归畅通达到治疗糖尿病目的。

【关键词】2型糖尿病；中医药；混沌现象；胰岛素信号网络重构

【中国分类号】R587.1【文献标识码】A【文章编号】1044-5511（2011）11-0464-03

2型糖尿病(type 2 diabetes Mellitus,T2DM) 为临床常见疾病，其主要病理生理改变为靶组织(主要为肝脏、肌肉)的胰岛素抵抗伴胰岛素分泌不足。其中， 胰岛素信号转导障碍在发病机制中起着重要作用。最近笔者主持一个关于2型糖尿病神经病变(diabetic peripheral neuropathy，DPN)科研项目，发现奇特的现象：部分患者在治疗过程中随降糖药或胰岛素剂量增加血糖会出现时升时降， 甚至有不可预测的杂乱情况。结合临床检验，考虑跟胰岛素信号网络重构的作用相关。本文所用的中医药方主要为桃核承气汤合增液汤加减，包括桃仁12，生地18，黄芪20，麦冬12，玄参20，地龙12，大黄9，甘草6；如有水肿加茯苓、猪苓；如情绪不稳加郁金、白芍；如有痰结加夏枯草、鳖甲。下面一一说明。

一、典型病例

病例一 梁某某，女性，53岁。患糖尿病十三年，并发DPN，自述辗转多家医院，曾采用先后服用多种降糖药（包括消渴丸、二甲双胍、格列齐特、格列吡嗪、吡格列酮等）联合口服以及注射混合胰岛素、口服中药等治疗，效果欠佳，空腹血糖（FBG）一直维持在12mmol/L左右。自述曾调整上述药物剂量、甚至停用药物，检测空腹血糖仍位于12mmol/L。到本科就诊后，笔者予睡前皮下注射甘精胰岛素联合二甲双胍、吡格列酮口服，并按五天一次检测血糖后调整甘精胰岛素剂量，连用一个月，空腹血糖仍维持在11-12 mmol/L，糖化血红蛋白14%；笔者加用中药，同时调整甘精胰岛素等剂量，一个月后，患者空腹血糖才降至5.8 mmol/L，糖化血红蛋白从14%降到9%。

病例二李某，男，59岁。患糖尿病十年，并出现糖尿病视网膜病变和DPN。曾先后服用消渴丸、二甲双胍、格列齐特、格列吡嗪、罗格列酮、诺和龙等多种降糖药联合治疗，血糖控制不良，空腹血糖在16-18mmol/L以上，餐后2小时血糖（2hBG） 20mmol/L以上。考虑继发性药物失效，予睡前皮下注射甘精胰岛素联合阿卡波糖、吡格列酮口服，并五天一次调整甘精胰岛素剂量，经十五天后空腹血糖降到9.1 mmol/L，甘精胰岛素剂量加4U，五天后FBG升到13mmol/L，嘱病人控制饮食，加服中药，再五天后，血糖再升到17mmol/L，病人有所忧虑，安慰病人，仍调整中西药量。继续治疗半月，病人出现低血糖（3.8 mmol/L），减少甘精胰岛素用量2U，FBG又升至9 mmol/L，后一个月不断调高调低药量，FBG终于稳定在5.5-6.5 mmol/L。

类病例二的患者发现有5人。起始笔者以为患者饮食控制不良，后调查并非如此。这些患者的血糖并不是直线下降的，呈阶梯化；甚至某个时期用药血糖不降反升，或血糖值上升下降不规则；治疗要足够长时间才可获得较理想的效果。

二、混沌现象［1］

借用物理学的术语，这些患者的血糖值混乱可称为混沌现象。非线性系统在它演化过程中表现出多样性、复杂性和不可预测性——混沌现象。李天启认为混沌指决定性的混乱，决定性是指非线性系统内动力学作用过程所致，混乱是自组织结构发展到一定阶段所出现的宏观无序性。由于系统偏离平衡态而出现，越接近稳态则出现混乱。混沌现象广泛存在于宇宙、自然界、生物界和人类社会中。人的血糖值存在阶段性域，每个相当一个稳态，但不同人稳态有所差异，所以部分人出现血糖值混沌现象。从这点来说，人的血糖值调节是一个开放系统。可以用相空间概念和奇异吸引子来研究混沌，以找出混沌中有序。格拉斯把混沌用于医学研究，提出动力疾病的概念。研究疾病产生分叉和出现混沌的参数条件，对控制和治疗该类疾病很有意义。

三、胰岛素信号网络

1、现代医学关于糖尿病描述［2］。糖尿病是由遗传和环境因素共同作用引起的一组以糖代谢紊乱为主要表现的临床综合征。胰岛素分泌、胰岛素作或两者同时存在缺陷引起碳水化合物、脂肪、蛋白质、水或电解质等代谢紊乱，临床以慢性（长期）高血糖为主要共同特征。2型糖尿病从胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌相对不足到胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗所致，存在明显的异质性。大多数2型糖尿病为多个基因及环境因素共同作于不同的糖代谢环节。（1）胰岛素抵抗跟胰岛素底物IRS1/IRS2、葡萄糖转运蛋白、解偶联蛋白等相关；（2）胰岛素分泌不足跟胰岛B细胞功能缺陷、环境等相关。

2、胰岛素信号对细胞的多向性效应［3］

3、2型糖尿病胰岛素信号转导途径［4］(1) PI3K信号转导途径 胰岛素的代谢功能主要通过这条途径。PI3K是一种脂质激酶,在介导胰岛素的代谢效应中起关键性作用。PI3K由一个分子量为85kDa的调节亚基(P85)和一个110kDa的催化亚基(P110)组成,前者与IRS结合,后者催化细胞膜上磷脂酰肌醇(PI)的磷酸化。静息状态时P85对P110起抑制作用,在胰岛素刺激下,IRS与P85相结合,其抑制作用解除,P110即活化。PI3K激活后,促使PIP、PIP2或磷脂酰肌醇三磷酸(PIP3)的生成，这些产物被认为是胰岛素和其它生长因子的第二信使,与含有PH区段的下游分子结合,将信号下传。PIP3尤为重要,是介导胰岛素PI3K依赖的生物学效应的主要介质。PIP3可直接与PI3K的下游信号分子结合,通过多种机制介导此处的信号转导,如调节它们的催化活性；通过构象的改变,使磷酸化位点暴露，促使靶分子向细胞膜集聚形成特异性信号复合体。PI3K下游的信号分子为3-磷酸肌醇依赖的蛋白激酶(PDK)(有PDK1及PDK2两种)以及蛋白激酶B(PKB)。PKB可被PDK1及PDK2磷酸化而激活，为PI3K通路中的关键分子,可产生多种生物学效应,如糖原合成、蛋白合成、葡萄糖转运、抗脂解、抑制细胞凋亡等，并介导β细胞的生存通路，与β细胞生长、增殖、分化、凋亡等密切相关。现知非经典的蛋白激酶C(aPKCs) 也可被PDK激活并参与葡萄糖转运及蛋白合成。(2) Ras MAPK信号转导途径 Ras是分子量为21kDa的锚定在细胞膜上的三磷酸鸟苷(GTP)结合蛋白, 在细胞生长信号的传递中起着关键性的作用。当Ras与GTP结合时为有活性状态,参与信号转导,若与二磷酸鸟苷(GDP)结合时则处于无活性状态,信号传递中止。在胰岛素信号转导过程中，Ras可沿两条通路被激活:①活化的IR激活IRS蛋白，后者将信号传至适配蛋白生长因子受体结合蛋白2(Grb2)，后者再与信号蛋白GDP 、GTP交换因子(简称SOS)相互作用，SOS进而激活Ras。②IR不经过IRS蛋白，直接使信号蛋白Shc的酪氨酸磷化，Shc再与Grb2相结合，经SOS激活Ras。Grb2含有一个SH2区段，与上游的IRS或Shc上的磷酸化酪氨酸结合，此外还有2个SH3区段，与下游SOS上两个富含脯氨酸的部位相互作用，继而SOS转移至细胞膜处，与Ras相互作用，在其催化下，无活性的GDP Ras即转变为具活性的GTP Ras。

活性Ras激活Raf 1激酶，后者使丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)的激酶(MAPKK,也称MEK)上两个丝氨酸磷酸化而被激活。MEK再通过磷酸化效应激活MAPK，又称“细胞外信号调节的激酶”(ERK)，后者再激活90kDa的核糖体S6激酶(p90rsk)。MAPK和p90rsk参与转录因子的磷酸化激活过程。另一方面，胰岛素信号系统也可通过抑制某些转录因子转位到细胞核内而抑制有关基因，可参与抑制细胞凋亡。

四、计算网络与胰岛素信号网络类比

计算机网络［5］是计算机与通信的相互了结合，从网络拓扑结构分类为：（1）集中式网络，（2）分散式网络，（3）分布式网络。显然信中器或复用器式的集中式网络跟胰岛素信号网络相似性更大。

而两者显然有不同的地方：（1）材质不同，计算机网络以电子器械为基础，而胰岛素信号网络以生物物质为基础。（2）通信方式不同，计算机网络以协议作为通信基础，采用握手方式通信，而胰岛素信号网络以信号转导、生物化学反应作为通信基础，且以反ZZ方式通过神经调节干预。

尽管如此，并不妨碍以计算机网络作为胰岛素信号网络的模拟，而图论［6］是研究网络图形强有力工具，如前面所示的胰岛素信号转导图，这些作用点途径正好用图形来描述，信号作用途径正好是图的连通性。矩阵是研究图的一种有力工具，特别是利用计算机来处理有关图的算法时。有向图的集合中元素的关系R表示集合中元素的邻接关系，只要将集合中元素进行编号，这样的邻接关系同样可用矩阵表示，对于图G中任意两个结点之间的可达性，可用可达矩阵表示。这样一来，胰岛素信号网络可以在计算机中以矩阵方式存储，通过计算机处理可以研究本网络中动态状况。对研究治疗糖尿病意义很大。

五、基因出现及演化假说和胰岛B细胞数字化微环境

前文所述，由于人类HLA基因的缺陷，导致胰岛素信号网络节点（各环节）出现障碍，最终出现糖尿病。基因学说太时尚了，现在各领域都有关联。请问基因从何而来？是上帝的杰作？或单凭 “进化”两字解释？

本人是无神论者，下面就此发表个人的一些看法。

为了更好地论述，简单介绍一些预备知识，参考文献见［7］［8］。

自动机理论：自动机理论将离散数学系统的构造，作用和关系作为研究对象的数学理论。自动机可分为有限自动机、后进先出自动机、线性有界自动机、图灵机等几种。它们对语言的识别能力各不相同。自动机可以表示为5-元组Q ,∑,δ,q0,F，这里的：Q 是状态的非空有穷集合。∑ 是符号的有限集合，我们称为这个自动机接受的语言的字母表。 输入字符串都是∑上的字符串；δ 是状态转移函数，就是δ,Q,×→Q 。(对于非确定自动机，空串是允许的输入)。q0 是开始状态，就是说自动机在还未处理输入的时候的状态(明显的 q0∈ Q)。F是终止状态集合，也叫做接受状态的 Q 中的状态的集合(就是 FQ)。与自动机对应的状态转换图是等价的。

拓扑学：是近代发展起来的一个研究连续性现象的数学分支。拓扑学主要研究拓扑空间在拓扑变换下的不变性质和不变量。拓扑就是研究有形的物体在连续变换下，怎样还能保持性质不变。在拓扑学里不讨论两个图形全等的概念，但是讨论拓扑等价的概念。比如，尽管圆和方形、三角形的形状、大小不同，在拓扑变换下，它们都是等价图形。 直线上的点和线的结合关系、顺序关系，在拓扑变换下不变，这是拓扑性质。在拓扑学中曲线和曲面的闭合性质也是拓扑性质。

群论：群论是研究对称性问题的数学基础。群的定义 设G是一个非空集合，*是它的一个代数运算，如果满足以下条件：Ⅰ.结合律成立，即对G中任意元素a,b,c都有 (a*b)*c=a*(b*c)；Ⅱ.G中有元素e，叫做G的左单位元，它对G中每个元素a都有 e*a=a；Ⅲ.对G中每个元素a在G中都有元素a^（-1），叫做a的左逆元，使 a^（-1）*a=e；则称G对代数运算*做成一个群。置换群是很重要的一类群。置换群包括S3群，二维旋转群，三维旋转群以及和反应四维时空相对应的洛仑兹群。在研究群时，使用表象而非群元是较方便的，因为群元一般来说都是抽象的事物。表象可以看成矩阵，而矩阵具有和群元相同的性质。不可约表象和单位表象是表象理论中的重要概念。

下面运用这些工具，作初步阐述。

从结构最简单的病毒到人类，所有生物均有基本的功能。比如噬菌体［9］，体积微小，无细胞结构，主要由核酸和蛋白质组成。溶菌过程通过吸附、穿入、生物合成、成熟与释放。

比如胰岛B细胞葡萄糖刺激胰岛素分泌和扩增途径［10］

胰岛B细胞其它功能图以及胰岛素信号转导图等可以抽象地认为它们是相似的。这样我们进行抽象得到状态转移图，等价于自动机。

1、地球出现最原始生物之前，类生物（介于有机和生物之间）可以抽象地认为是有机化合物在特殊条件出现的自动机（有限的），它拥有有一定空间力场［11］，并在力场作用下形成自动机（状态转换图）。此自动机完成识别外界信息，调整自己，可以在某些条件下优化自己，正如计算机中自动机一样可以复制自己并扩增功能和节点数量。我们从药物设计可得到启发：

自动机在力场（包括电生化等）作用下形成功能“井”，装配“原件”，扩增功能和节点数量。

2、前文所说拓扑学的研究连续性变换的理论，类生物自动机经历无数次恶性条件的变化，其中一些变化同拓扑变换，比如，尽管圆和方形、三角形的形状、大小不同，在拓扑变换下，它们都是等价图形。直线上的点和线的结合关系、顺序关系，大空间压缩为点集，在拓扑变换下性质不变。换句话说自动机并没有损坏。例如：

设f0和f1是从拓扑空间X到拓扑空间Y的两个连续映射

f0，f1:X->Y，

如果存在一个从直积拓扑空间XＢI到Y的连续映射F: XI->Y,

使对任意x∈X，有

F(x，0)=fo(x), F(x,1)=f1(x),

其中I={t∣0≤t≤1 ).则说映射f0与f1同伦，记作F称为从fo到fl的一个伦移，当f1是一个常值映射时，即fl(x)是Y的一个点，我们说fo零伦.

同样，对于拓扑空间X中从x。到x1的两条道路a和β，是从1映入X的两个连续映射

a, β:I->X，

a(0)= β(0)=x0,

a(l)=β(1)=x1,

如果存在一个从II到X的连续映射F,

，F:II->X，

使对任意tl,t2∈［0,1］，有

F(tl，0)=a (t1)，F(tl,1)=β(t1)，

F(0，t2)=xo,F(1，t2)=x1,

则称道路a与β同伦，记为 .映射F称为从a到β的伦移.

从图6.3可以看出道路同伦的直观意义.II是t1t2平面上正方形，0≤t1≤1,0≤t2≤1，其元素是正方形内或上的一个点(t1t2).当道路a和β同伦时，道路a可1-连续地变为β.

设(X, @)是豪斯道夫空间，.如果存在一个映射的集合Ф = ｛(U，φu)｝，其中(U, φu)表示从X的开集U到欧氏空间Rn的一个开集的映射，φu:U φu (U)(Rn中开集)，满足下面四个条件:

(1) φu是同胚映射;

(2)∪U=X;

(3)相容性.设(U, φu), (V, φV)∈Ф,并且U∩V≠?，则φVo φu-1是Cc类的;

(4)最大性.如果X的开集U′有到Rn的一个开集的同胚映射φu′，且(U′,φu′)与Ф中任何(U,φu)相容，则必有(U′，φu′, )∈Ф。

则称(X,Ф)是一个n维C∞微分流形，或称为光滑流形，Ф称为X上的微分结构.

由此可见，把类生物自动机（状态转换图）由较大空间压缩成一“点”，其自动机性质不变，条件允许又恢复成“原样”。这些多次形变，可以形成信息冗余，从这个意义上说，基因就是自动机的拓扑变换的产物。生物系统由静态和动态两部分构成。静态部分由基因组中所有基因组成，这些基因是生物系统的基本构造元件。随着大规模基因组测序、基因预测以及注释的完成，生物学研究更加关注动态部分即基因调控网络。基因调控网络结构的改变是细胞分化和肿瘤生成等生物现象的深层原因。基因调控网络中最重要的部分是转录水平的调控，其研究方法可以分为自下而上和自上而下两种主要策略。自下而上策略利用生物学实验或者计算生物学找到相互作用的一对或者多对基因或蛋白质，构建子网络，逐步延伸出整个调控网络。生物的遗传物多数为核酸，从群论或拓扑学理论可知，由核酸和蛋白质可形成多维形式变化。“基因就是(类生物)自动机的拓扑变换的产物”。我们对照基因的功能，可以认为基因就是这样形成的。

如果多个自动机融合，则可用拓扑学的直积之类计算。符合耗散结构理论的自组织行为，这样从类生物发展成生物，由自然选择发展成今天的自然界。不论何变动，“自动机”原理不变，变换一直向前发展，基因不断向前发展了。

前文本人说过群论是研究对称性的工具。设集合G={g,f,…}，如果满足

(1)G是一个群；

(2)G是一个拓扑空间；

(3)G上的群运算是连续的。

则称G是一拓扑群，我们把上述的变换用群来论述，可以更清晰。

胰岛B细胞分泌和胰岛素信号转导数字化微观环境

我们把胰岛胰岛B细胞分泌和胰岛素信号转导可用若干自动机表示，用群和拓扑变换描述演化行为。更进一步把此类现象数字化，则可得到数字化微观环境（微系统）。胰岛素信号系统各环节进行量化数字化，侧可构成矩阵，并按信号路径构成网络，这样就抽象成胰岛素信号分泌和转导作用的数字化环境，因此可以把糖尿病的发病归于数字化环境的变异。研究此模型可更加深入理解生物进化，功能形成，基因的起源发展。

六、胰岛素信号网络重构

由于胰岛素信号网络的各个环节出现问题，信号转导障碍致胰岛素抵抗引起2型糖尿病。其中包括胰岛素受体和底物形态结构和数量不正常，或由于分泌少和血流动力原因运输致胰岛素量不足，旁路代谢活跃，则胰岛素信号网络不畅通。病人日久，可致信号网络问题加重，会出现受体和底物严重不足。此处的网络信号网络重构有有两个意思：

1、是使受体和底物形态结构和数量恢复正常，减少旁路代谢，回归正常信号通路；

2、开拓新的信号通路或使未知的信号通路得到强化发展，重新调整路径及信号流量，对重要的部位信号量得到保证。

信号网络重构的决定因素

对照本文所举病例，可以认为部分病人的血糖值混沌现象是由于胰岛素信号网络重构所引起的。由于病程较长，且病人的信号转导途径中所需各种酶、因子、底物以及PH值等各因素欠缺，信号网络进行重构需较长时间才能稳定，在此时血糖的调控不良，故出现血糖值混沌现象。

由上所述,可见胰岛素信号系统经不同机制在多个层面受到调控，并可与其他激素(生长因子、细胞因子)的信号系统交叉联系，相互调制，从而保证胰岛素效应按生理需要有序进行。胰岛素信号转导的不同环节出现异常均会干扰胰岛素的生理功能, 从而导致胰岛素抵抗。糖尿病表现为以高血糖、糖尿和负氮平衡为特征的代谢紊乱，是一种受遗传和环境影响的多因素内分泌疾病，其主要病理生理改变为靶组织(主要为肝脏、肌肉)的胰岛素抵抗伴胰岛素分泌不足。胰岛素分泌和作用环节构成人体微观环境。这样糖尿病患者病程长久或药物治疗会致胰岛素信号网络重构，可用矩阵运算或网格计算来推演模拟，继续深入这方面的研究将为揭示胰岛素抵抗的病因及2型糖尿病等与胰岛素抵抗相关疾病的诊断与治疗开辟新途径——信号网络重构的决定因素。

七、中医药对信号网络重构的影响

1、中医药对糖尿病经典论述［12］:中医学对消渴病（糖尿病）认识最早，消渴病名首见于《素问•奇病论》。消渴病以多饮、多食、多尿、乏力、消瘦，或尿有甜味为主要临床症状，《内经》有消瘅、肺消、膈消、消中等名称的记载。消渴的病机主要在于阴津亏损、燥热偏胜，而以阴虚为本，燥热为标。强调病久入络，血脉瘀阻。较多的医疗单位临床观察及实验研究认为，瘀血是穿糖尿病发病始终的病机。当今在糖尿病的治疗中，活血化瘀法得到了广泛的运用。

2、药方方解与相关研究:本文所用方药中的桃核承气汤主要功效活血化瘀，增液汤顾名思义为增液养阴，黄芪、地龙益气通络，正合消渴病病机。广州中医药大学熊蔓琪教授推崇加味桃核承气汤治疗糖尿病［13］，收到很好的疗效。动物实验证明：加味桃核承气汤有改善糖尿病鼠胰腺微循环的作用，微循环作为循环系统的基础结构直接与组织间的物质交换，负担机体的营养、代谢、物质交换等。活体胰腺微循环观察可见糖尿病鼠微血管失去正常丝球构型，毛细血管数减少，管腔变窄，并有出血等障碍。服该方后病鼠上述情况得到改善。另外还可提高糖尿病鼠靶细胞对胰岛素的敏感性和反应性，可以使受体和受体后胰岛素抵抗减轻。

中医药对信号网络重构的影响的研究很多，其中王芬等对糖耐康对自发性2型糖尿病KKAy小鼠胰岛素信号转导的影响论述有一定代表性［14］。该研究为观察糖耐康对自发性2型糖尿病KKAy小鼠胰岛素抵抗及胰岛素信号转导途径中磷脂酰肌醇-3激酶(PI3-K)、葡萄糖转运子4(GluT4)mRNA表达的影响。方法:将SPF级KKAy小鼠40只按血糖值随机分为模型组、糖耐康高剂量组、糖耐康低剂量组、吡咯列酮组,并选C57bl/6J小鼠为正常对照组,连续灌喂给药60 d。60 d后测定空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(Fins)并计算胰岛素敏感指数(ISI)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),游离脂肪酸(FFA)及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，并对胰岛进行病理学检查。用实时定量RT-PCR法测定小鼠骨骼肌和脂肪组织中PI3-K及GluT4的mRNA的表达。结果:糖耐康高剂量组的FPG、TNF-α水平较模型组显著降低(P<0.05),高,低剂量组PI3-K及GluT4mRNA表达较模型组明显升高(P<0.05或P<0.01),且糖耐康在一定程度上能够保护胰岛β细胞,延缓β细胞衰竭,对血脂及FFA有降低趋势。结论:通过提高胰岛素信号转导受体后途径中PI3-K的表达, 从而改善GluT4的转位是糖耐康改善胰岛素抵抗状态的可能作用机制之一。

同理，在本文所提及的血糖值混沌现象患者均经中西药结合治疗，其中单用西药效果不明显，经笔者予中药煎服一段时间后，可能改善胰岛素信号网络重构所需的物质和条件，从而引起信号网络重构，回归到正常的能量代谢通路，达到血糖血脂等治疗标准。

中医药的作用，可能使受体、底物数量得到改善，强化未知胰岛素信号通路引起信号网络重构，这有待于进一步的研究。

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作者简介：杨珏进（1970.8－），男，主任医师，主要专业方向为糖尿病及并发症的中西医结合诊疗。