结直肠癌新辅助化疗的研究进展

【摘要】 结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤,近年来其发病率及死亡率逐年在升高,随着医疗水平的进步,单纯外科手术治疗显现出诸多弊端,因此越来越多的治疗方案应用于其中,其中20世纪80年代开始的术前新辅助放化疗尤其引起临床医生的关注,其不仅提高了手术切除率,而且提高了术后生存率,现将结直肠癌的新辅助化疗研究进展综述如下。

【关键词】 结直肠癌 新辅助化疗

【中图分类号】 R735.3【文献标识码】 A【文章编号】 1674-0742(2012)02(c)-0188-03

结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一。近年来其发病率逐年上升,以年平均4.2%的速度递增[1]。手术治疗是其首选治疗方案,但多数病例就诊时以为进展期肿瘤,一期手术根治率及术后生存率比较低。据报道,有25%的结直肠癌患者就诊时以为中晚期,超过25%的患者第一次根治术后将复发或转移,进展期结直肠癌患者的远期生存率未见明显改善,术后5年生存率仍徘徊在50%左右[2],据文献报道,II期和III期结直肠癌根治术后局部复发率高达20%～40%[3]。因此越来越多的治疗方案应用于进展期结直肠癌。新辅助治疗就是其中的一种方法。

新辅助治疗是在手术治疗前采用的一些治疗方法,主要有新辅助化疗、新辅助放疗、新辅助放化疗等。但是新辅助化疗较多应用于临床,其目的主要通过化疗后肿瘤缩小使手术易于切除,尤其对于一些不可切除的患者经化疗后变为可切除,降低术后复发率[4～5],对进展期结直肠癌手术切除率及术后生存率有明显提高。

1 新辅助化疗的作用原理

对于消化道的恶性肿瘤治疗上首选手术治疗,但是早期诊断率较低,明确诊断者约80%为进展期。上世纪80年代开始应用于结直肠癌的新辅助治疗,对进展期结直肠癌可以不同程度的减轻肿瘤负荷,使肿瘤缩小,从而达到根治,改善术后生存率的目的,因此,近年来越来越多的受到医生的重视。新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy,NCT)于20世纪开始应用在临床,最初用于晚期乳腺癌手术切除困难者[6～7],近年来开始应用于消化道恶性进展期肿瘤的治疗过程中。现在作为结直肠癌的综合治疗的组成部分,引起临床医生的重视。新辅助化疗的作用主要表现在以下几点:(1)通过术前的化疗可以不同程度的控制或(和)减小肿瘤原发灶,减轻肿瘤负荷,降低临床分期,是肿瘤体积缩小,更易于手术切除,使不能切除的肿瘤变为可切除,提高手术治愈率,减少复发率[8～9];(2)控制微小及潜在的转移灶,较少术中播散及术后转移复发[10～11],可以清除增殖活跃易发生转移的癌细胞,清除肝内的微小转移灶[12],(3)术前的化疗作为有效地药敏筛选试验,通过对化疗后放射检查学记病理学检查,选择有效地方案及药物剂量作为术后化疗的首选[13];(4)新辅助化疗作为肿瘤发生后首次受到化疗药物的杀伤,不受手术瘢痕就血管的改变的影响,效果优于术后;(5)对于伴有肝转移的患者,使不可切除的患者变为可切除,并且减少肝脏的切除范围,最大限度的保留肝体积[14]。

2 新辅助化疗的适应证

NCCN结直肠癌治疗指南对结直肠癌特别是直肠癌的术前辅助治疗限定在术前分期局部T3和不论局部浸润程度但淋巴结N1的患者,通常对于进展期的直肠癌新辅助化疗均用于这类患者,但对于分期为II期的结直肠癌患者新辅助化疗尚存在争议,但对于肿瘤T4期、肿瘤周围淋巴血管侵犯、淋巴结活检数不足(少于12个者),建议术后常规行辅助化疗[15]。

3 新辅助化疗的途径

新辅助化疗主要经静脉全身化疗、经动脉的灌注化疗、经腹腔灌注化疗,经区域静脉灌注化疗。任何药物发挥作用都依靠血药浓度,多数化疗药物的细胞杀伤作用在一定范围内是呈浓度依赖性,即局部浓度增高1倍,杀灭癌细胞的数量可增加10倍左右,药物作用时间越长,疗效越好[16]。研究[17]证明,选择癌肿主要供血动脉置泵灌注化疗,可明显提高癌肿局部及肿瘤转移路径化疗药物的浓度,Maurer等人对消化道肿瘤区域动脉化疗的研究结果表明:动脉区域灌注化疗时肿瘤边缘化疗药物浓度是全身化疗时的9～68倍,高浓度、长时间的抗癌药物集中于癌肿组织中,必将大量杀伤肿瘤细胞,增加化疗疗效。但是目前由于技术等原因,动脉区域灌注化疗应用受限制,目前主要给药方式为静脉给药,在2004年6月召开的ASCO会议上曾有报道801例II或III期结肠癌患者随机接受5-FU/LV静脉推注或静脉滴注,结果提示静脉滴注方案具有更高的生存优势和更低的不良事件发生率[18]。因此,全身静脉输注化疗是目前主要化疗途径。

4 新辅助化疗的方案及评估

新辅助化疗可使肿瘤发生后首次受到抗癌药物的治疗,这是肿瘤耐药性较低,化疗可有效地杀灭处于增殖周期的癌细胞,使肿瘤细胞缩小,有利于肿瘤手术切除且可杀灭侵入血管、淋巴管及腹腔游离的癌细胞,减少肿瘤复发和医源性种植转移的机会[19]。5-氟尿嘧啶作为传统的化疗药物,在结直肠癌的术前化疗中依然发挥不可替代的作用。奥沙利铂作第三代铂类抗肿瘤药,其药理特性是以DNA作为靶点,与DNA链上的G共价结合,形成链内交联、链间交链以及DNA蛋白链,使DNA损伤,破坏DNA复制,造成肿瘤细胞凋亡[7、20],其比前两代铂类药物比较,其骨髓抑制轻微,无肾毒性,与DNA结合速度快的优点。随着抗肿瘤药物的研究,拓扑异构酶抑制剂也具有抗肿瘤的作用,开普拓是其中一种,其与DNA拓扑异构酶I形成稳定的复合物,特异性抑制DNA重连步骤,引起DAN单链断裂,使DNA产生不可逆损伤[9]。5-氟尿嘧啶联合亚叶酸钙应用于结直肠癌的化疗方案已作为国际的首选方案。MOSIC试验证实奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶及亚叶酸钙方案可使大肠癌术后复发转移和死亡风险较5-氟尿嘧啶和亚叶酸钙方案降低23%[21～22];开普拓、奥沙利铂及5-氟尿嘧啶在治疗大肠癌中的有效性,促使人们对三药联合应用进行了大量的研究,三药联合化疗方案作为一线治疗转移性大肠癌的临床病例总结显示,6个疗程后肝脏转移灶缩小70%[9、23]。Ong回顾性分析了术前化疗的结果,发现不可切除的肝转移灶在化疗后10%～40%变为可切除,术后5年生存率约为30%～60%[24],Masi等研究发现对于不可切除的转移性结直肠癌新辅助化疗降期后的可切除率为13%～54%[25]。

目前对化疗的效果尚无确切的统一评价系统,仅通过放射影像学及相关文献报道,但多数报道显示远期生存率并没有显著延长[26]。杨昆宪等通过临床观察,进一步证实了新辅助化疗前后肿瘤微血管浓度(microvessedensity,MVD)、增殖细胞核抗体(prociferatingcellnuclear antigen,PCNA)的显著变化及其术后肿瘤复发率的影响,新辅助化疗后,癌组织中不论是肿瘤简直还只肿瘤浸润边缘,同一患者的MVD、PCNA明显低于未化疗前,且有显著性差异[19];Penna等报道[27～28],在一组最初评估不能切除的病例中,有16%的患者通过新辅助化疗后切除了病灶和肝转移灶,其3、5年生存率与最初就能切除病灶的病例相似。据文献报道[29～30],随着对结直肠癌综合治疗的研究深入,辅助化疗取得的长期临床效果也得到了认可。并且Turner[31]等报道257例大肠癌患者,发现新辅助化疗并不增加术后并发症的发生;任峰[32]等研究发现新辅助化疗科明显诱导结直肠癌细胞凋亡,并抑制其增殖反应,降低结直肠癌组织中P53的阳性表达率,而不增加术后并发症的发生,能延缓和减少结直肠癌术后复发转移。

5 存在的问题

新辅助化疗提高进展期结直肠癌手术切除率和术后生存率的得到广大外科医生的认可,但仍然存在许多问题:(1)化疗药物本身的不良反应,出现恶心呕吐,腹泻等不良反应增加患者的痛苦,严重者可出现骨髓抑制,出现白细胞和血小板的减少,导致全身感染等风险;(2)目前尚不能在化疗前有效的预测化疗药物的敏感性,部分对化疗不敏感的患者,化疗可能不但无法使肿瘤将期,而且可能会延误手术时机;(3)新辅助化疗后手术时间的选择在临床上仍然存在争议。

虽然新辅助化疗具有缩小肿瘤,增加切除率,降低术后转移及复发率的优点,但作为结直肠癌的治疗方法,合理规范的应用新辅助化疗,提高生存率及降低术后复发转移率,存在许多需要规范的争议。

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【收稿日期】 2011-12-21