乳腺癌血管生成的研究进展

【摘要】 复发转移是乳腺癌患者的主要死亡原因，血管的生成在其中起到了重要作用。在血管生成的过程中VEGF是已知最强的血管通透剂，也是唯一的引起血管内皮细胞高特异性增殖反应的细胞因子。MTDH基因和HIF-1α基因作为重要的肿瘤因子，能够在乳腺癌的血管生成中调节VEGF的表达，从而促进乳腺癌的血管生成与肿瘤的复发转移。HIF-1α基因作为VEGF基因的上游基因，对VEGF高表达具有重要的调节作用。MTDH基因通过与HIF-1α基因的相互作用，以及对PI3K-AKT通路的调控作用，使其完全有作为新靶点的可能。本文综述了MTDH基因和HIF-1α基因在乳腺癌血管生成中的最新研究进展。

【关键词】 乳腺癌； MTDH； HIF-1α； 血管生成

乳腺癌作为严重影响女性健康的疾病之一，近年来发病趋势呈逐年上升，且逐渐年轻化[1]。在我国某些地区乳腺癌的发病率已跃居为女性恶性肿瘤的第1位。虽然经过手术、放疗、化疗等治疗大部分患者能得到生存获益，但是仍有很多乳腺癌患者最终因为疾病进展而走向死亡，导致患者死亡的最主要的原因就是乳腺癌的复发转移。研究表明有25%～30%的早期乳腺癌患者在10～15年之后发生远处转移[2]。而导致原发性乳腺癌的复发、转移的重要因素之一就是肿瘤新生血管的生成。

肿瘤血管的生成是指肿瘤细胞诱发的毛细血管新生以及肿瘤中微循环网的形成，是由血管生成促进因子和抑制因子调控的高度复杂、协调的过程。最早于本世纪70年代由Folkman[3]首先提出肿瘤的生长依赖于血管的生成，因此通过抑制肿瘤的血管生成可以达到抑制肿瘤生长的目的。乳腺癌血管形成首先是血管生成的促进因子与抑制因子平衡被打破，即促进因子上调而抑制因子下调的过程[4]。

1 血管生成与乳腺癌复发转移的关系

肿瘤的生长和转移依赖于血管的生成，而新生血管则是肿瘤快速生长的物质和形态学基础。当肿瘤体积超过2 mm时，肿瘤便会形成新生血管，来供应肿瘤生长过程中所需要的营养物质。血管生成是早期肿瘤的生长、转移和发展所必需的。没有新生血管的生成，肿瘤的生长和扩散将会被抑制。虽然恶性肿瘤具有诱导血管生成的能力，能形成丰富的微血管网，但由于微血管网结构和功能相对不足，使肿瘤持续保持在缺氧和坏死的状态[5-7]。

在恶性肿瘤血管生成的过程中，受到多种细胞因子调节调控，目前已知的血管生成刺激因子和抑制因子主要有：血管内皮生长因子（VEGF）、血小板源性生长因子（PDGF）、转化生长因子 1（TGF- 1）、碱性纤维母细胞生长因子（bFGF）、肝细胞生长因子（HGF）、Tie-1、Tie-2受体以及组织金属蛋白酶抑制剂（TIMPs）、IFN- 、Thrombospondin-1、Angiostatin、Endostatin、MTDH等，其中最重要VEGF。目前的研究发现VEGF是已知最强的血管通透剂，也是唯一能引起血管内皮细胞高特异性增殖反应的细胞因子。

2 血管内皮生长因子在乳腺癌中的作用

血管内皮生长因子（VEGF）是血管内皮细胞特异性的肝素结合生长因子，可在体内诱导血管新生。VEGF是肿瘤诱导血管生成过程中的一个主要调节因子，在实体瘤生长转移中起到关键作用。分别产生出VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF185、VEGF206等至少5种蛋白形式，能直接作用于血管内皮细胞促进血管内皮细胞增殖，增加血管通透性。血清VEGF为促进新生血管形成的重要细胞因子，其主要功能为增加血管通透性，促进血管内皮细胞的增生和血管形成。VEGF通过旁分泌方式作用于血管内皮细胞受体，经酪氨酸酶传导通路发挥功效。强烈刺激血管内皮细胞的分裂增殖，增加血管通透性。VEGF在多种实体恶性肿瘤中均有高表达，其表达受多种因素调节。现已证实低氧可诱导VEGF表达上调，其他可使肿瘤中VEGF表达增殖的因素还有血小板衍生生长因子和胰岛素样生长因子等。

3 缺氧诱导因子-1a与乳腺癌血管生成的关系

缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor-1 alpha， HIF-1α）基因定位于人类第14号染色体q21-24区和第1号染色体的q21区，是HIF-1的调节亚基同时也是活性亚基。HIF-1α是肿瘤细胞在缺氧条件下产生的一种核转录因子，能够调节细胞的能量代谢和氧的运输使细胞适应低氧状态，是维持体内细胞内氧平衡的主要调控因子[8]。作为调节细胞内氧代谢的因子，HIF-1α可以通过诱导VEGF和糖酵解相关酶的表达，增加供血、供氧和供能，与肿瘤的发生、发展密切相关[9]。在肿瘤缺氧的微环境中，HIF-1α表达增加，活性增强，在大多数恶性肿瘤中HIF-1α呈过度表达。HIF-1α基因可以通过ERK-MAPK信号转导途径、PI3K-AKT途径、JNK-SAPK途径调节肿瘤蛋白的表达、肿瘤血管的生成，促进肿瘤的疾病进展及复发转移。Schindl等[10]研究表明HIF-1α是乳腺癌浸润转移的一个生物标志，其中76.2%有区域淋巴结转移的乳腺癌组织标本HIF-1α表达阳性，证实HIF-1α可作为乳腺癌发生发展及治疗预后的一个参考指标。同时研究证明了HIF-1α的高表达与乳腺癌的进展相关，其含量与肿瘤细胞缺氧有密切关系。

缺氧是实体肿瘤微环境的基本特征之一[11]。在缺氧状态下，HIF-1α因子能够在转录水平调节VEGF等血管生成因子的表达。VEGF与受体结合，通过一系列信号传导机制而致血管内皮细胞分裂增殖，同时增加血管内皮细胞的通透性，从而促进肿瘤新生血管的生成[12]。HIF-1α在维持肿瘤细胞能量代谢、新生血管形成以及促进肿瘤增殖和转移中起重要作用[13-14]。Semenza[15]研究显示在肿瘤组织中HIF-1α表达上调，并且其表达程度与肿瘤分级和血管供应相关。Dales等[16]报道HIF-1α的表达与乳腺癌的转移有关，同时HIF-1α高表达患者有较低的生存率。Jean等[17]同样认为HIF-1α基因表达的高低能够反映乳腺癌的分期进展程度以及乳腺癌患者的预后情况。

4 异黏蛋白与乳腺癌血管生成的关系

异黏蛋白（metadherin，MTDH）又称为LYRIC，AEG-1和3D3，是近年来发现的一个癌基因。MTDH是一种保守蛋白，目前只发现在哺乳动物中存在。MTDH基因是Ib型膜蛋白，等电点为9.3，定位于8q22，其cDNA存在多个转录子，编码不同的亚基，其中一些亚基在翻译或者蛋白修饰的阶段形成[18-19]。同时MTDH基因存在大量可进行核定位信号与核仁定位信号的赖氨酸残基。MTDH基因作为Ha-ras基因的下游目的基因，起调节位于转录水平而非蛋白稳定性。Ha-ras基因对MTDH基因的诱导可被肿瘤抑制因子过表达抑制，说明其调节可以通过PI3K/AKT/GSK3 /c-Myc信号通路以及c-Myc与DNA的直接连接进行调控。

MTDH过表达与多种肿瘤的发生发展及转移密切相关，如乳腺癌、恶性神经胶质瘤、神经母细胞瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、食管癌、肝癌等，是一种具有参考价值的相关预后因子[20-25]。MTDH基因作为一种新的癌基因，在肿瘤的血管生成、增殖、侵袭、转移、耐药方面起到了重要的作用。Hu等[26]发现MTDH基因的扩增可以显著加速乳腺癌细胞的肺转移，同时MTDH基因表达减低时还可以显著降低乳腺癌细胞与肺微血管上皮细胞、骨髓上皮细胞、和脐静脉上皮细胞的黏附能力。MTDH基因表达增高时乳腺癌的细胞黏附力明显增加，使肿瘤细胞定植于远端血管，从而促进了乳腺癌血管的生成。Congli等[27]研究表明MTDH基因的表达与乳腺癌的血管生成及乳腺癌患者的预后密切相关。

Evan等[28]研究表明HIF-1α基因可以上调血管内皮生长因子的表达及促进肿瘤血管的生成，从而使机体代谢适应低氧环境。在这种低氧的环境下肿瘤细胞可以上调MTDH基因的表达，使肿瘤细胞的黏附能力增强，同时能够增强Ha-ras基因的突变。HIF-1α基因在缺氧条件下能够使MTDH基因的表达上调，是MTDH基因高表达的必需基因。另一方面，MTDH基因的过度表达可以防止体内活性氧的产生，并且减少缺糖诱导产生的细胞毒作用。体外研究表明在肿瘤细胞中MTDH基因与HIF-1α基因在肿瘤的发生发展中起到了重要的作用。他们通过PI3K-AKT-VEGF通路促进肿瘤血管的生成，促进肿瘤的复发与远处转移[28]。与此同时，Yoo等[29]还发现在缺氧的状态下MTDH基因的运输部位可能发生转移。正常情况下MTDH基因大部分集中在细胞核，在缺氧条件下转而集中于细胞核周围与ER基因膜周围[30-31]。

5 展望

在肿瘤的研究以及治疗过程中，人们越来越重视基因层面对肿瘤的影响和作用。随着研究的深入，获得了很多有价值的研究成果。很多的分子靶向药物已经进入了治疗指南的一线用药，抗肿瘤血管生成的治疗已成为乳腺癌等实体肿瘤治疗的重要方向。目前各种针对VEGF的靶向药物已经应用于临床，很多患者因此获益。然而人体是一个非常复杂的生理系统，而肿瘤是一种全身性疾病，单一的靶向药物并不能完全解决肿瘤患者的困境。HIF-1α基因与MTDH基因在乳腺癌的血管生成中起到的重要作用，使得科学工作者有可能在乳腺癌的血管生成中找到新的靶点，为下一步实现对肿瘤细胞的全方位靶向治疗添加一个新的目标[32]。HIF-1α基因作为VEGF的上游基因，对VEGF高表达具有重要的调节作用，而MTDH基因通过与HIF-1α基因的相互作用，以及对PI3K-AKT通路的调控作用，使其完全有作为新靶点的可能。然而肿瘤的全身性、异质性决定了单一的靶向治疗对疾病的治疗作用有限，因此仍需进一步深入研究。

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（收稿日期：2013-03-11） （本文编辑：郎威）