肾病综合征的抗凝治疗

肾小球疾病因免疫炎症损伤或代谢异常，常常导致内皮细胞损伤、活化，进而引起血小板活化和凝血-纤溶平衡紊乱。而肾病综合征状态下，伴随大量尿蛋白导致的抗凝因子丢失，以及低蛋白血症刺激肝脏凝血因子增多，都将加重凝血-纤溶平衡紊乱，产生凝血亢进状态，不仅引发血栓、栓塞性疾病，加重肾脏组织缺血，而且凝血酶可直接促进肾脏细胞增殖，上调炎症因子的表达，参与肾脏生理病理变化。因此，抗凝治疗作为肾病综合征的重要辅助治疗，不但可以防治肾病综合征患者的血栓栓塞性疾病，而且更重要的是可以减轻肾脏病变，降低蛋白尿，保护肾脏。血栓是肾病综合征最常见的并发症。常见于静脉血栓栓塞症（VTE）、深静脉血栓（DVP）、肺栓塞（PE）。其中50%DVP患者有无症状PE，而80%PE患者有DVP。NS合并肾静脉血栓（RVT）21.4%，肺栓塞14%，膜性肾病并发RVT 30%～45%。

肾变病综合征是指由多种病因引起的，以肾小球基膜通透性增加伴肾小球滤过率降低等肾小球病变为主的一组综合征临床具有四大特点：①大量蛋白尿超过3.5g/日，可有脂质尿；②低白蛋白血症血清白蛋白<30g/L；③高脂血症；④水肿根据不同病因和病理将本征分为3类：即原发性肾病综合征先天性肾病综合征、继发性肾病综合征。肾病综合征典型表现为大量蛋白尿、水肿伴或不伴有高脂血症诊断标准应为大量蛋白尿和低蛋白血症。大量蛋白尿是肾小球疾病的特征，在肾血管疾病或肾小管间质疾病中出现如此大量的蛋白尿较为少见。由于低蛋白血症、高脂血症和水肿都是大量蛋白尿的后果，因此认为，诊断的标准应以大量蛋白尿为主。

肾病综合征患者凝血亢进的机制

免疫炎症损伤或代谢异常引起肾组织病变的同时诱发凝血活化。免疫炎症引起补体活化，内皮细胞损伤或剥离，导致肾小球基底膜破坏，胶原暴露，结合、激活凝血因子Ⅻ，启动内源性凝血途径，而且免疫炎症引起的肾小球内T淋巴细胞浸润，可活化单核细胞、巨噬细胞、释放凝血活化因子，启动外源性凝血途径。损伤的内皮细胞一方面主导炎症细胞向组织损伤和感染部位聚集，加重炎症反应，另一方面分泌血小板活化因子，促进血小板黏附和聚集，抑制血栓调节蛋白的表达，使内皮细胞脱落丧失抗凝作用，分泌PAI-1抑制纤溶系统活化，从而导致血液高凝状态。

肾病综合征状态加重凝血状态：肾病综合征状态下，伴随大量尿蛋白丢失，抗凝血酶Ⅲ、蛋白C和蛋白S等抗凝因子丧失，低蛋白血症刺激肝脏合成脂蛋白，纤维蛋白和凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ等凝血因子的增多，加重肾病综合征患者凝血过程活化，加重凝血亢进过程。

肾病综合征患者常用抗凝药物的作用机制

华法林为香豆素类口服抗凝药，它可阻断维生素K环氧化物转变为轻醌形式，致使这些凝血因子的羧化作用产生障碍，导致产生无凝血活性的Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子前体，从而抑制血液凝固。用药期间应定时测定凝血酶原时间保持25～30秒。

潘生丁具有抗血栓形成作用，它可抑制血小板的第一相聚集和第二相聚集，高浓度时（50μg/ml）可抑制血小板的释放反应，并能增强前列腺E1的抗血栓作用，但往往因较严重的头晕头痛，使患者在未用到足量药前就不得不减量或停药。因此，有人提议为避免上述不良反应，潘生丁的初剂量25～50mg，以后逐渐增加75～100mg。

肝素作为抗凝血酶Ⅲ的的辅助因子，能增强凝血酶Ⅲ与凝血酶，活化型凝血因子Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa和激肽释放酶结合，抑制其活性，在肝素的存在下，凝血酶Ⅲ和Ⅶa结合，抑制组织因子/Ⅶa复合物的形成，低分子肝素仅具有抗凝血酶Ⅲ的结合点，抑制凝血因子Ⅹa活性，从而阻断凝血酶的生成，阻断凝血过程，但不具有凝血酶的结合点，不能增强凝血酶Ⅲ对凝血酶直接抑制作用，使用后者出血的风险较普通肝素明显减少。

肝素和低分子肝素除具有抗凝作用外，还具有抗炎作用、抑制免疫复合物介导疾病的作用、调节细胞增殖、扩张血管和降低血压、影响脂质代谢；此外还具有补充肾小球基底膜阴离子电荷，减少尿蛋白以及利尿作用，对肾病综合征有治疗作用。

肾病综合征抗凝治疗的目的和时机

肾病综合征抗凝治疗的目的：①抑制肾病综合征患者凝血活化，减轻凝血酶引发的细胞增殖、炎症反应导致肾组织损伤、纤维化；②补充肾小球基底膜阴离子电荷，减少尿蛋白；③抑制肾小球微血栓形成，改善肾组织缺血；④抑制深静脉血栓形成，减轻肾小球内压；⑤防止肺栓塞等血栓性疾病。

肾病综合征抗凝治疗的适应证：①活动期肾病综合征，特别是合并急性肾衰的患者；②病理诊断为急进性肾小球肾炎、膜增生性肾小球肾炎、系膜增生性肾小球肾炎、IgA肾病、局灶节段性肾小球硬化、狼疮性肾炎、溶血尿毒综合征、妊娠高血压综合征；③肾脏病理诊断中出现新月体形成、肾小球囊粘连、毛细血管内微血栓形成的患者；④实验室检查：低补体血症、活化部分凝血活酶时间、凝血酶原时间和国际标准化比值缩短，或尿，血D-二聚体水平升高的患者。

肾病综合征抗凝治疗的时机：①凝血亢进是伴随肾病综合征发病就出现病理生理过程，加重肾组织损伤，促进疾病的进展，因此抗凝治疗在肾脏损伤时就应该开始实施。②血清白蛋白≤20g/L状态下，提示肾病综合征病情严重，尿蛋白大量丢失，凝血酶Ⅲ抗凝因子丧失过多，血中纤维蛋白原和凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ等凝血因子明显增多，具有较强血栓栓塞性疾病发生的风险，此时抗凝治疗对于肾组织损伤，已经为时已晚。③无论是肝素还是低分子肝素的抗凝作用都依赖凝血酶Ⅲ的存在，只有血清凝血酶Ⅲ≥50%时肝素或低分子肝素才有较强的抗凝作用。当血清白蛋白≤20g/L，说明血清白蛋白丢失过多，血清浓度降低50%，而凝血酶Ⅲ的分子量和血清相似，说明凝血酶Ⅲ也降至50%，此时，肝素或低分子肝素的抗凝作用都将明显下降，达不到有效的抗凝疗效。

因此，基于以上原因肾病综合征患者的抗凝治疗应早期实施。此外，因肾病综合征患者个体状态差异，应制定个体化的抗凝治疗方案。