盐酸阿比朵尔的药理及临床应用评价

[摘要] 盐酸阿比朵尔为非核苷类抗病毒药,其抗病毒作用有多种途径,疗效显著,无明显副作用,高效低毒,具有巨大的研究潜力和发展前景。本文检索国内外相关文献,进行归纳、整理和评价,对近年来国内外报道的盐酸阿比朵尔的作用机制、临床应用及研究进展作一综述。

[关键词] 盐酸阿比朵尔;抗病毒药;临床应用

[中图分类号] R969[文献标识码]A [文章编号]1673-7210(2010)02(c)-009-03

根据抗原性不同,流感病毒分为甲、乙、丙三型。由于流感病毒抗原性变异较快,所以人类无法获得持久的免疫力。对于流感的治疗,临床上多数是针对症状及预防继发感染,而缺乏病因治疗药物。国内外的研究方向有三种:疫苗、干扰素和抗病毒药物。由于流感病毒抗原的易变性和急性呼吸道病毒感染的多重性,造成开发疫苗难以逾越的障碍。而干扰素由于来源、给药剂量、副作用等原因,限制了它在流感防治上的应用。因此,开发抗病毒药物是防治流感的重要方向。盐酸阿比朵尔(Arbidol Hydrochloride)是用于治疗和预防由A、B型流感病毒引起的流感及急性呼吸道病毒感染,且具有抗流感病毒、呼吸道合胞病毒的新型抗病毒药物[1]。盐酸阿比朵尔是5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯类抗病毒药,其化学名为6-溴-4-(二甲氨甲基)-5-羟基-1-甲基-2-(苯硫甲基)-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐,1993年在俄罗斯首次上市。

1 药代动力学研究

在国内健康受试者(n=12)中进行的药代动力学研究表明,单次口服阿比朵尔个体间吸收差异较大。阿比朵尔单剂量给药后的血浆消除半衰期(t1/2)为17～21 h[2],同剂量组间的tmax、t1/2、Ke和MRT均相近,差异无统计学意义;在200 mg组与400 mg组间的Cmax、AUC呈剂量倍比性增加趋势;600 mg组Cmax、AUC虽高于400 mg组,但无剂量倍比性增加趋势。动物药代动力学研究显示,大鼠灌胃给予本药后吸收迅速,绝对生物利用度为35.6%。刘晓等[3]结合平衡透析法考察了阿比朵尔的人血蛋白结合率:在低、中、高3种浓度(20、50、250 μg/L)下,阿比朵尔的血浆蛋白结合率分别为90.1%、91.1%和89.8%,阿比朵尔的平均血浆蛋白结合率为(90.4±1.2)%。盐酸阿比朵尔主要经肝脏以药物原形代谢,能迅速分布到全身各组织器官中,肝脏浓度最高,其次是胸腺、肾脏和脑。给药后48 h,40%的药物以原形排出体外,排泄以肝脏经胆汁向粪便中排泄为主,约为38.9%,尿液中排泄量不足0.12%。盐酸阿比朵尔软胶囊是在片剂和硬胶囊的基础上改进的新剂型,在软胶囊中,药物以5～50 μm的微小粒径均匀地分散于具有很大表面活性的介质中,同片剂和胶囊相比,能够被机体更加迅速和充分地吸收,从而有利于发挥药效。孙颖光等[4]将20名男性健康受试者随机分为两组,交叉口服阿比朵尔片剂和胶囊剂各200 mg后,用HPLC测定血浆中的药物浓度,结果发现,阿比朵尔片剂和胶囊剂的tmax、ρmax、t1/2、AUC0-48、AUC0-∞差异无统计学意义,以AUC0-48计算,盐酸阿比朵尔片的相对生物利用度平均为(96.9±42.3)%,证明两种制剂具有生物等效性。

2 药效学

2.1 药理与毒理

盐酸阿比朵尔的药物作用机制是通过活化2,5-寡腺苷酸合成酶,特异性地阻止流感病毒囊膜与宿主细胞细胞膜的接触、黏附和融合,从而阻断流感病毒的复制,并能穿入细胞核直接抑制病毒RNA和DNA的合成[1];另一方面,它具有免疫调节、干扰诱导和抗氧化的性质,诱导宿主细胞产生干扰素,并刺激体液反应和巨噬细胞的吞噬作用,引起细胞免疫和体液免疫,推测其抗病毒作用与提高免疫功能密切相关。抗感染机制:酸性环境(pH 5.0)是流感病毒介导融合作用的必要条件,微小的pH升高就会阻止融合过程。盐酸阿比朵尔是一种弱碱性药物,它在宿主细胞中能够提高胞内体的pH,使病毒不能完成膜融合释放病毒基因组的过程,有效地抑制同样属于正黏病毒科的HCV的急性和慢性感染。

毒理作用:盐酸阿比朵尔毒性较低。国外文献报道,大鼠和豚鼠单剂口服2 000 mg/kg耐受良好,LD50>3 000 mg/kg。小鼠口服LD50为340 mg/kg。慢性毒性试验:大鼠100～125 mg/kg,狗25 mg/kg,口服给药6个月,均未出现病理学变化,对兔和豚鼠长期用药也是安全的。体内外实验均表明其无诱变作用。大鼠繁殖毒性研究表明本品无致畸作用[5]。LD50>4 g/kg,按推荐剂量给药,对人体不会造成任何不良影响。

2.2 类似物构效关系

盐酸阿比朵尔具有羧酸酯结构,所以可能是一种载体前体药物。这种药物的结构多是亲脂性的,作为水解底物在体内通过简单水解作用卸掉载体,形成活性化合物并在胞内积累,最终发挥药理作用,这与盐酸阿比朵尔在实验中对流感病毒的预防能力相关。赵燕芳等[6]为寻找新5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯类抗病毒药,考察取代基的变化对抗流感病毒活性的影响,初步探讨该类化合物的构效关系,以阿比朵尔为先导化合物,在吲哚环上1位以环丙基代替甲基,2位引入具有各种取代基的苯硫酚或含氮脂肪环,当吲哚环4位为二甲胺基甲基取代时,在吲哚环上1位以环丙基代替甲基,可以降低化合物对狗肾MDCK细胞和人宫颈癌Hela细胞的细胞毒性,治疗指数增大;苯环上氟原子单取代,可降低细胞毒性,但随着氟原子的个数增多,使得化合物对细胞的毒性增加;而在苯环上取代脂肪烃链如异丙基、甲基等,化合物的抗病毒活性明显降低;以含氮脂肪环代替苯硫基,化合物的抗病毒选择性有所降低。

2.3 抗病毒谱

罗际巡[7]在盐酸阿比朵尔对感染甲型H1N1流感病毒亚型病毒感染的小鼠的实验研究中发现,盐酸阿比朵尔对感染小鼠有保护作用,表现为小鼠平均体重增加、肺指数降低和小鼠体内流感病毒颗粒增殖抑制,并得出结论:盐酸阿比朵尔对甲型H1N1流感病毒亚型病毒有较强的治疗和预防作用。阿比朵尔对SARS病毒的抑制作用正在研究中。

研究表明,盐酸阿比朵尔阻止RNA病毒感染可能比阻止DNA病毒感染更有效[8]。流感病毒是一种RNA病毒,对于有包膜的RNA病毒——呼吸道合胞病毒,盐酸阿比朵尔主要通过直接杀伤病毒和抗病毒生物合成发挥作用[9],而且随着药物与细胞预先作用时间的延长,该细胞抗呼吸道合胞病毒感染的能力增强,治疗指数增大。阿比朵尔还是一种对抗丙型肝炎的候选药物[9]。石丽桥等[10]发现,盐酸阿比朵尔在体外对人类腺病毒7型ADV-7(DNA病毒)有抑制作用,而且随着药物浓度的增加,其抗病毒效率增强。邓海英等[11]报道,盐酸阿比朵尔在体外具有明显的抗汉坦病毒作用,可通过药物对细胞的保护作用及抑制病毒复制两种方式发挥作用,药物在病毒进入细胞前阶段抑制作用更明显。熊海蓉等[12]报道,盐酸阿比朵尔在细胞内能明显抑制柯萨奇病毒所致的CPE效应,降低培养上清中的病毒滴度,病毒抑制率随药物浓度增加而增大,存在量效关系。

3 临床应用

阿比朵尔适用于成人和儿童甲型流感、乙型流感、急性病毒性呼吸道感染、严重的急性呼吸道疾病综合征,包括并发支气管炎和肺炎的预防和治疗。在流感发病后早期使用盐酸阿比朵尔,可以明显缩短疾病的持续时间,减轻症状的严重程度,对于改善流感患者咳嗽、头痛、发热、发冷、出汗、咽喉痛、肌肉酸痛和疲劳等症状有明显作用,且安全性好,适合临床推广使用。用法及用量:100 mg/粒,口服,13岁以上儿童及成人每次2粒,6～12岁儿童每次1粒,2～6岁口服50 mg。治疗:每天3次,服用3～5 d。预防:流感流行期每3天服1次,连服3周;接触患者的高危人群每天服1次,连服2周。

阿比朵尔在俄罗斯、乌克兰等国家已有10余年的临床应用经验,被俄罗斯国家药典委员会推荐给成年人和儿童作为甲型流感病毒和乙型流感病毒的治疗药和预防药。Leneva等[13]报道500名患急性病毒性呼吸道感染的患儿接受阿比朵尔临床研究,有效率约为84.8%,阿比朵尔能使发热、中毒和呼吸道炎症的持续时间缩短,症状减轻,使病毒抗原从鼻咽部释放的时间缩短,临床效果良好。王孟昭等[14]在评价本品对自然获得性流感的安全性和有效性的随机双盲安慰剂对照的临床研究中,选取232例18～65岁、流感症状36 h、体温在37.8℃以上的受试者,其中按照规定服用药物并完成所有随访且实验室检查证明为流感病毒感染的病例125例,随机分为两组,实验组PPi病例59例,对照组为66例,服用0.2 g本品,每天3次,服用5 d,结果表明,实验组的疾病缓解率高于对照组。232例可用于安全性分析,实验组113例,对照组119例,共有20例不良事件可能与该药有关,其中,实验组7例(6.19%),对照组13例(10.90%),两组差异无统计学意义(P>0.05),表明本品在流感发病后早期使用可以缩短疾病的持续时间,减轻症状的严重程度。

4 不良反应

不良事件发生率约为6.2%,主要表现为恶心、腹泻、头昏和血清转氨酶增高。陈奇有等[15]对阿比朵尔的安全性进行药理研究,结果表明,盐酸阿比朵尔临床用于预防和治疗流感、重症呼吸道感染、并发支气管炎及肺炎。临床用量为:预防量100～200 mg/d;治疗量800 mg/d。实验结果表明,小鼠灌胃服用盐酸阿比朵尔10、50、250 mg/kg,除250 mg/kg(高于临床用量的20倍)有协同戊巴比妥钠睡眠作用外,对小鼠大体行为、翻正反射、自主活动、感觉和记忆功能均无明显影响。盐酸阿比朵尔灌胃10、30、90 mg/kg对家兔体温无明显影响;盐酸阿比朵尔灌胃20 mg/kg和80 mg/kg对狗的呼吸频率和幅度、收缩压和舒张压、心率、心律、心电图的QRS波、T波、ST段和P-R间期均无明显影响;盐酸阿比朵尔对中枢神经系统、呼吸系统和心血管系统无影响。

5 展望

流感病毒的西药品种很少,临床上使用的抗病毒药物有利巴韦林、金刚烷胺、金刚乙胺,还有1999年新上市的神经氨酸酶抑制剂扎那米韦、磷酸奥斯他韦。其中利巴韦林虽在大剂量时对甲型和乙型流感病毒均有活性,但具有核苷类药物的致畸、致变毒性,可引起贫血及免疫抑制;金刚烷胺、金刚乙胺作用于病毒M2蛋白(乙型流感病毒不具备),仅对甲型流感病毒有效,容易产生中枢神经系统不良反应,长期应用易导致耐药病毒株的产生;神经氨酸酶抑制剂对甲型、乙型病毒均具有抑制作用,耐药率低且不良反应少,但对发病已经超过2 d和伴有并发症的流感患者效果尚不确定,价格昂贵,并可能对神经系统产生不良影响,也有发生自我伤害和谵妄事件的报道。盐酸阿比朵尔为新型抗病毒药物,用于流感的治疗和预防,具有抗流感病毒、调节免疫和诱导干扰素作用,有高效、低毒、选择性强等优势。其普通制剂的生产成本低,3 d疗程仅需要50元左右,更能为广大患者所接受。虽然盐酸阿比朵尔结构上不属于核苷类药物,但是它和病毒唑一样,对DNA和RNA病毒都可能有抑制作用,推测其代谢物中也许存在核苷类似物。因此,对其各种化学衍生物的作用有待研究。此外,盐酸阿比朵尔在检测方法、新剂型开发、药物相互作用、促进机体免疫活性、扩大适用范围等方面也仍有待进一步研究。

[参考文献]

[1]Shi L, Xiong H, He J, et al. Antiviral activity of arbidol against influenza A virus, respiratory syncytial virus, rhinovirus, coxsackie virus andadenovirus in vitro and in vivo [J]. Arch Virol,2007,152:1447-1455.

[2]Met Z, Muth P, Ferger M, et al. Sensitive high-performance liquid chromatographic determination of arbidol, a new antivira compound, in human plasma [J]. J Chromatogr A,1998,810(1-2):63-69.

[3]刘晓,陈晓辉,刘文涛,等.阿比朵尔人血浆蛋白结合率的测定[J].中国新药与临床杂志,2007,26(2):115-119.

[4]孙颖光,张淑慧,邱志宏,等.阿比朵尔片剂与胶囊剂的人体生物等效性比较[J].中国药学杂志,2009,44(1):49-52.

[5]周一平,陈奇有,陈四艳,等.盐酸阿比朵尔对大鼠的致畸胎作用[J].癌变·畸变·突变,2006,18(1):26-28.

[6]赵燕芳,洪伟,柴慧芳,等.5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯类化合物的合成及其抗流感病毒活性[J].中国药物化学杂志,2004,14(4):219-224.

[7]罗际巡.盐酸阿比朵尔抗甲型流感病毒H1N1亚型病毒感染的药效学研究[D].长春:吉林大学,2008.

[8]Boriskin YS, Pécheur EI, Polyak SJ. Arbidol: a broad-spectrum antiviral that inhibits acute and chronic HCV infection [J]. Virol J,2006,3:56.

[9]Leneva IA, Sokolova MV, Fediakina IT, et al. Study of the effect of antiviral drugs on the reproduction of the respiratory syncytial virus by enzyme immunoassay [J]. Vopr Virusol,2002,47(2):42.

[10]石丽桥,杨占秋,何静,等.盐酸阿比朵尔抗腺病毒7型的实验研究[J].武汉大学学报:医学版,2006,27(1):66-68.

[11]邓海英,杨占秋,石丽桥,等.盐酸阿比朵尔体外抗汉坦病毒药效学研究[J].中国药学杂志,2009,44(3):183-186.

[12]熊海蓉,杨占秋,刘颖娟,等.盐酸阿比朵尔抗柯萨奇病毒B3的实验研究[J].中国病毒学,2005,20(2):121-124.

[13]Leneva I, Hay A. The mechanism of action of arbidol against influenza virus, selection and characterization of arbidol-resistant mutants [J]. Antiviral Research,1998,37(3):89.

[14]王孟昭,蔡柏蔷,李龙芸,等.阿比朵尔治疗流行性感冒的随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究[J].中国医学科学院学报,2004,26(3):289-293.

[15]陈奇有,周一平,陈四艳,等.盐酸阿比朵尔安全性药理研究[J].中国新药杂志,2006,15(14):1166-1169.

(收稿日期:2009-10-28)