浅谈β—内酰胺类抗生素的药物不良反应

摘要：本文从青霉素类和头孢菌素类的药物不良反应两方面来全面阐述β-内酰胺类抗生素的药物不良反应，促进临床合理使用β-内酰胺类抗生素，避免和减少药物的不良反应的发生，保证患者用药安全、有效、合理。

关键词：β-内酰胺类抗生素；青霉素类；头孢菌素类；药物不良反应

β-内酰胺类抗生素系指化学结构具有β-内酰胺环的一大类抗生素，包括临床最常用的青霉素类与头孢菌素类，以及新发展的头霉素、硫霉素类、单环β-内酰胺类等其他非典型β-内酰胺类抗生素[1]，此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好的优点，其广泛应用有效地控制了细菌感染性疾病对人类的威胁。但是由于其制剂在生产贮存和使用过程的氧化和还原水解生成的微量产物致使药物具有两重性：药物既能治病也能致病，亦即治疗效果和不良反应。药品不良反应是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关或意外的有害反应。药品不良应主要包括副作用、毒性作用、后遗作用、变态反应、继发反应、特异质反应、药物依赖性致畸、致癌、致突变作用等[2]。影响药物不良反应的主要因素主要是个体差异、性别、年龄、遗传、给药方法、给药途径、用药时间、给药剂量、浓度等[3]。

1青霉素类的药物不良反应

青霉素G是最早应用于临床的青霉素类抗生素，由于它具有杀菌力强、毒性低、价格低廉、使用方便等优点[4]，迄今仍是处理敏感菌所致各种感染的首选药，但青霉素性质不稳定，不耐酸、不耐青霉素酶，青霉素制剂容易降解生成青霉噻唑蛋白、青霉烯酸或6-APA高分子聚合物等致敏剂而引起过敏反应，青霉素很少引起真正的中毒反应，但各类青霉素都是较强的致敏剂，青霉素的常见不良反应如下。

1.1变态反应 变态反应是青霉素类最常见的不良反应[5]，发生率最高可达5%～10%，在各种药物中居首位。以皮肤过敏（荨麻疹、药疹等）和血清病样反应较多，但一般不严重，停药后可消失。最严重的是过敏性休克，多在注射后数分钟内发生，症状为呼吸困难、发绀、血压下降、昏迷、肢体强直、最后惊厥，抢救不及时可造成生命危险。各种给药途径或应用各种制剂都能引起过敏性休克，但以注射用药的发生率最高。过敏反应的发生与药物剂量大小无关，对本品高度敏感者，即使极微量亦能引起休克。

青霉素抗原决定簇具有多样性，包括主要和次要抗原决定簇，侧链抗原决定簇以及由β-内酰胺环与侧链结合而成等。青霉素过敏患者血清中存在核特异性抗体和侧链特异性抗体等，有的可识别母核结构，有的仅识别侧链结构，亦即青霉素类抗生素间可存在完全交叉过敏反应，也可存在部分交叉，甚至无交叉过敏反应，对过敏患者可根据药物结构尤其是侧链结构恰当选择本类药物[6]。

青霉素过敏反应的诊断方法包括皮试，放射免疫吸附试验（RAST）、酶联免疫吸附试验（ELISA）和淋巴细胞转化试验（LTT）等，最常用的是皮试方法。注入体内可致癫痫样发作，大剂量长时间注射对中枢神经系统有毒性（如引起抽搐、昏迷等），停药或降低剂量可以恢复。为防止各种过敏反应，用药前应详细询问病史，包括用药史，药物过敏史，家属过敏史，并进行青霉素皮肤过敏试验。应用青霉素及皮试时应作好过敏反应急救准备，如肾上腺素、氢化可的松等药物，以便一旦发生过敏反应，能及时治疗。

1.2赫氏反应 青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体病、雅司鼠咬热、炭疽等疾病时，可有症状加剧的现象，称为赫氏反应，此反应一般发生于青霉素开始治疗后6～8 h，于12～24 h消失，表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、肌痛、心跳加快等。同时可有病变加重现象，甚至危及生命，此反应可能是大量病原体被杀死后释放的物质（异性蛋白、内毒素等）所引起的[7]。

1.3胃肠道反应 口服半合成青霉素引起舌炎、胃炎、恶心呕吐、腹泻等。全身给药有时也可引起恶心、食欲不振等反应[8]。

1.4肾损害 近年来关于β-内酰胺类抗生素肾损害的报道逐渐增多[9]，β-内酰胺类抗生素尤其是青霉素类、头孢菌素类药物，可通过多种机制导致肾脏损害[10]。因此在临床应用中应该严格掌握用药指征，对于肾功能不全患者，应根据药物的代谢特点、患者的肝肾功能及感染情况，合理选择β-内酰胺类抗生素，避免其对重要脏器的严重损伤.。

1.5其他 肌肉注射可产生局部疼痛、红肿和硬结；剂量过大或静脉给药过快可对大脑皮层产生直接刺激作用；鞘内注射可引起脑膜或神经刺激；大剂量青霉素钾盐或钠盐静脉滴注可引起明显的水、电解质紊乱，特别是肾功能下降的患者可引起高血钾症或高血钠症，甚至引起心脏功能抑制，长期应用可引起耐药菌株、真菌等引起的二重感染。

2头孢菌素类的药物不良反应

头孢菌素类抗生素是从头孢菌素的母核7-氨基头孢烷酸（7-ACA）接上不同侧链而制成的半合成抗生素[11]，本类抗生素抗菌、谱广、杀菌力强，对胃酸及对β-内酰胺酶稳定，毒性较青霉素小。头孢菌类抗生素，根据其抗菌特点和临床应用不同，可分为四代头孢菌素。第一代头孢菌素主要用于耐药金葡萄菌所致的感染，对革兰氏阳性菌的抗菌作用最强，对肾有一定的毒性。第二代头孢菌素多用于治疗大肠杆菌、克雷佰菌、吲哚阳性变形杆菌等敏感菌所致的各种感染，是尿路感染的常用药。第三代头孢菌素对革兰氏阴性杆菌的作用最强，且对肾基本无毒性，多用于治疗尿路感染重症以及危及生命的败血症。第四代头孢菌素对酶高度稳定，主要用于对第三代头孢菌素耐药的革兰阴性杆菌引起的重症感染，对大多数厌氧菌有抗菌活性。

2.1过敏反应 尽管头孢菌素类药物的过敏反应低于青霉素类药物，但该类药物所致的严重过敏反应，不容忽视[12]。头孢菌素可致皮疹、荨麻疹、哮喘、药物热、血清样反应、血管神经水肿、过敏反应等[13]。头孢菌素的过敏反应类似青霉素休克反应，两类药物间呈现不完全的交叉过敏反应。一般地说，对青霉素过敏者约有10%～30%对头孢菌素过敏，而对头孢菌素过敏者绝大多数对青霉素过敏，需要警惕。

2.2胃肠道反应和菌群失调 有资料报道头孢菌素类引起的胃肠道不良反应发生率为5.1%[14]，表现为恶心、呕吐、食欲不振等反应。本类药物强力地抑制肠道菌群，可致菌群失调，引起维生素B和K缺乏。也可引起二重感染，如假膜性肠炎，念珠菌感染、尤以二、三代头孢菌素为甚。

2.3肝毒性 头孢菌素类引起的肝毒性主要表现为一过性肝功能减退表现，如血清胆红素、转氨酶升高及肝功能异常[15]。有的患者可出现巩膜和皮肤黄染等。

2.4造血系统毒性 偶可致红细胞或白细胞减少，血小板减少，嗜酸性粒细胞增多等。可有低疑血酶原血症，伴有或不伴有出血，易发生于老年、衰弱的患者[16]。

2.5肾损害 大多数的头孢菌素由肾排泄，偶可致血液尿素氨，血肌酐值升高，蛋白尿等[17]。头孢菌素与高效利尿药，或氨基苷类抗生素合用，肾损害显著增强。肾功能不全者由于多种原因引起肾小球严重破坏，使身体在排泄代谢废物和调节水电解质、酸碱平衡方面出现紊乱，而老年人的药物清除率相对下降，也易发生药物在体内蓄积[18]，因此，肾功能不全患者和老年患者要慎用头孢菌素类抗生素。

2.6凝血功能障碍 所有的头孢菌素都能抑制肠道菌群产生维生素K，因此具有潜在的致出血作用[19]。而具有硫甲基四氮唑侧链的头孢菌素尚在体内可干扰维生素K循环，阻碍凝血酶原的合成，扰乱凝血机制，而导致明显的出血倾向。另外，在7位C原子的取代基中有COOH基团的头孢菌素可抑制血小板凝集，使出血倾向更加严重，凝血功能障碍的发生与用药量，用药疗程直接相关。

2.7与乙醇联合应用产生双硫仑样反应 双硫仑（disulfiram）为戒酒硫类药物的通名，又称戒酒硫、双硫醒，是一种治疗慢性乙醇中毒和乙醇中毒性精神病的药物。双硫仑可抑制乙醛脱氢酶、多巴胺B羟化酶，使乙醛不能转化为乙酸，致使体内乙醛浓度升高，产生不适，亦可使体内儿茶酚胺减少，引起血压下降、口干、出汗。含甲硫四氮唑基团的头孢菌素有类双硫仑的功能，当与乙醇（即使很少量）联合应用时，也可引起体内乙醛蓄积而出现"乙醛蓄积综合征"。随着头孢菌素类抗生素在临床中广泛应用和人们饮酒率的增多，临床出现了使用头孢菌素类药物后饮酒发生双硫仑样反应的发生率较高[20]，可能头痛、头晕、眩目、恶心、呕吐，面色潮红、全身皮肤湿冷及血压下降等反应[21]，因此应用头孢菌素类的患者在用药期间及用药后5 d内应避免饮酒。

3结论

β-内酰胺类抗生素通过共价键与细胞壁合成有关的青霉素结合蛋白（PBPs）结合，而抑制细菌细胞壁的合成，选择性好，是最重要的一类抗感染药物。随着β-内酰胺类抗生素临床应用的增多，其可能所致的不良反应，应引起临床医生的高度重视，注意合理使用β-内酰胺类抗生素，重视患者用药过程中的临床监护，从而促进临床科学安全用药。对β-内酰胺类药物在临床上的使用需要不断的研究，既要增强药效和治疗效果，也要向着减少不良反应的方向努力。

总而言之，β-内酰胺类药物在临床上治疗防止感染疾病的方向具有十分重要的意义，只有不断地加快相关的研究，加强理论和实践相结合，在发挥最大的药效同时，尽量将其引起的药物不良反应降到最低，从而真正做到使患者用药安全、可靠。

参考文献：

[1]祖玉梅.β-内酰胺类抗生素的应用与发展现状[J].中国实用医药，2010，5（30）：246-248.

[2]马中兴.临床药物不良反应231例监测统计分析[J].中国现代医药杂志，2011，13（1）：76-77.

[3]李影.浅谈药物不良反应的影响因素及对策[J].中国医药指南，2009，7（24）：225-226.

[4]和培红，谭次娥.172例青霉素类药物不良反应回顾性分析[J].药物与临床，2001，16（6）：103-105

[5]李菁.口服青霉素类药物变态反应及相应对策分析[J].临床合理用药杂志，2013，28（19）：89-90

[6]乔海灵，赵永星，马统勋.青霉素类抗生素过敏反应机制及诊断的新近研究进展[J].国外医药（抗生素分册），2002，23（5）：197-205.

[7]张兵，冯变玲，赵晓红，等.青霉素类药物不良反应报告分析[J].西北药学杂志，2013，5（6）：126-128.

[8]卢必达，裴的善.青霉素类药物致消化系不良反应[J].医学理论与实践，2002，15（9）：156-157

[9]曹健，张恩娟，卢来春，等.青霉素类药物致泌尿系统不良反应分析[J].中国药房，2006，4（19）：55-56.

[10]蔡琰，腊岩，高岩.β-内酰胺类抗生素肾损害及抗生素脑病[J].国外医药（抗生素分册），2011，32（1）：38-42.

[11]高红.第三代头孢菌素类药物的不良反应与防治[J].中国社区医师，2008，3（15）：115-116.

[12]王东晓，朱曼，王欣荣，等.基于药品说明书解析β-内酰胺类抗生素皮肤过敏试验[J].中国药物应用与监测，2011，8（4）：239-242.

[13]江华，郑霞敦.头孢菌类抗生素不良反应分析[J].中国当代医药，2011，18（30）：261-263.

[14]Schwalm JD，Lee CH.Acute hepatitis associated with oral levofloxacin therapy in a hemodialysis patient[J].CMAJ， 2003， 168（7）：847-848

[15]Saraya A，Yokokura M，Gonoi T，etal.Effects of fluoroquinolones on insulin secretion andβbeta-cell ATP -sensitive K+ channels[J].Eur Journal Pharmacology， 2004，497（1）：111-117

[16]石亚荣，戴玉杰.头孢菌素类药物的不良反应及预防[J].当代医学：学术版，2007，19（15）：213-215

[17]张瑞兰，徐冬梅.头孢菌素类抗生素的肾损害分析[J].医学信息，2006，11（31）：89-91.

[18]宋扬，常虹，孟潇.头孢类药物主要不良反应机制[J].当代医学，2011，17（04）：10-11.

[19]王霞，江虹，徐楠，等.头孢菌素对凝血功能影响的体外研究[J].中国抗生素杂志，2010，5（06）：98-99.

[20]包卫方，孙朋波.应用头孢类药物后饮酒致心电图改变12例分析[J].中国误诊学杂志，2011，16（12）：135-136.

[21]马秀花，陈华.头孢菌类药物致双硫仑样反应的护理[J]陕西医学杂志，2011，40（6）：765-766.编辑/肖慧