瑞舒伐他汀辅助治疗AECOPD前后纤维支气管镜术后痰液中瘦素、IL—8、CRP和TNF—α水平的变化

【摘 要】目的：探讨慢性阻塞性肺疾病急性发作期（AECOPD）患者进行瑞舒伐他汀辅助治疗前后纤维支气管镜术后痰液中瘦素（leptin）、急性期反应蛋白（CRP）、TNF-α和IL-8水平的变化。方法：将40例进行有创机械通气的AECOPD患者随机平均分为2组，即常规治疗组和瑞舒伐他汀+常规治疗组。在0h和48h分别进行纤维支气管镜吸痰治疗。对痰液进行细胞总数和中性粒细胞数计数；采用酶联免疫吸附试验（ELISA）和散射比浊法测定治疗0h和48h时痰液中leptin、TNF-α和IL-8以及CRP水平的变化。并与20例门诊进行纤维支气管镜检查的非COPD患者（空白组）进行比较。并记录治疗前后血气指标（PH、PO2和PCO2）。　结果：在治疗0h和48h后对比发现，2组AECOPD患者血气指标PH、PO2和PCO2与治疗前相比明显改善（P均<0.05）；AECOPD患者痰液中细胞总数、中性粒细胞数、leptin、CRP、TNF-α和IL-8浓度在经过治疗48h后明显下降（P均<0.01）；常规治疗组与瑞舒伐他汀+常规治疗组患者治疗前后对比血气各指标未见明显统计学差异（P均>0.05），但瑞舒伐他汀+常规治疗组患者痰液中细胞总数、中性粒细胞数、leptin、CRP、TNF-α和IL-8浓度较常规治疗组患者明显下降，差异有统计学意义（P均<0.05）。同时AECOPD患者痰液中细胞总数、中性粒细胞数、leptin、CRP、TNF-α和IL-8浓度亦明显高于空白组（P均<0.01）。　结论：作为前瞻性临床试验，我们发现瑞舒伐他汀对于COPD患者有一定的辅助治疗意义。但仍需进行大规模多中心的临床观察，以进一步了解瑞舒伐他汀在COPD治疗中地位。

【关键词】瑞舒伐他汀；AECOPD；　瘦素（leptin）；CRP；TNF-α；IL-6

【中图分类号】R969 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2013）01-0014-02

慢性阻塞性肺疾病（chronic　obstructive　pulmonary　disease，　COPD）被定义为一种与有害颗粒和气体相关的以气道非特异性慢性炎症为主要特征的全身性疾病1，　2。COPD的发生发展与炎症反应密不可分。同时，目前大量研究表明他汀类药物具有多种药理学作用，并通过动物实验证实他汀类药物可明显减轻包括气道炎症反应、氧化应激和粘液高分泌等在内的多种病理生理过程3。本实验目的是使用瑞舒伐他汀对有创机械通气AECOPD患者进行干预的前瞻性研究，期望为他汀类药物应用于COPD的临床治疗奠定基础。

1　资料与方法

1.1　一般资料

机械通气组受试对象40例。男27例，女13例，平均年龄（72.1±7.9）岁，均为2010年11月至2012年3月在我院呼吸内科住院、且因COPD急性加重（AECOPD）出现呼吸衰竭需行有创机械通气治疗的患者。患者随机平均分配到常规治疗组（男性12例，女性8例）和瑞舒伐他汀+常规治疗组（男性9例，女性11例）。常规治疗组患者按照GOLD指南进行治疗2。瑞舒伐他汀+常规治疗组患者在常规治疗的基础上加用瑞舒伐他汀钙片（AstraZeneca　R&D，　Sweden）　5mg/天进行治疗。机械通气模式设定为VCV-SIMV-PSV-PEEP。入院患者分别于开始进行有创机械通气时和治疗48h后进行纤维支气管镜吸痰治疗。COPD的诊断标准参照2007年中华医学会呼吸病学分会制订的COPD诊治标准1。入院前一月内均未接受全身应用糖皮质激素及营养支持治疗，排除合并糖尿病、肿瘤、结缔组织病、肝肾功能障碍等消耗性疾病。健康体检者经病史、查体及辅助检查，排除糖尿病，心、脑、肺、肾及肝脏等器官的器质性病变，近2月内无全身感染史。空白组为20例进行纤维支气管镜检查的非COPD患者（男10例，女10例），其中病理结果9例为肺癌，11例为肺结核，平均年龄（68.6±5.7）岁。3组患者年龄比较差异无统计学意义。

1.2　方法

1.2.1　血气分析

测定方法肝素化的注射器于机械通气治疗前和治疗48　h后各抽取动脉血2　mL，应用美国康宁278型血液气体分析仪取COPD患者桡动脉或股动脉血进行血气分析。

1.2.2　痰液中细胞总数和中性粒细胞数

对吸出痰液进行离心分离（400r/min离心3min）后，对痰液进行Diff-Quik　（International　Reagents　Corp.，　Japan）染色并计数分析。

1.2.3　痰液中CRP、leptin、TNF-α和IL-8测定

机械通气治疗组患者于有创机械通气治疗前和治疗48小时后使用纤维支气管镜进行吸痰治疗。留取门诊非COPD患者进行纤维支气管镜检查时的痰液。痰液CRP采用散射比浊法测定。根据试剂盒要求，测定痰液中leptin、TNF-α和IL-8水平　（R&D　Systems，　USA）。

1.3　统计

应用SPSS17.0软件进行分析，计算数据使用（　±　s）表示，组间比较采用t检验和协方差分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果：

2.1　治疗48h后AECOPD患者的血气指标明显改善。

进行有创机械通气（VCV-SIMV-PSV-PEEP模式）的AECOPD患者在给予治疗48h后动脉血气PH、PO2和PCO2均有明显改善（P均<0.05）。同时瑞舒伐他汀+常规治疗组和常规治疗组患者治疗前后的血气各指标未见明显统计学差异（P均>0.05）。

2.2　瑞舒伐他汀辅助治疗48　h后显著减少有创机械通气AECOPD患者痰液中细胞总数和中心粒细胞数

如表3所示，进行有创机械通气的AECOPD患者痰液中细胞总数和中性粒细胞数较空白组患者明显增加，差异有显著统计学差异（P均<0.01）。2组患者在进行48h有效治疗后痰液中细胞总数和中性粒细胞数都明显减少（P均<0.05）。同时，瑞舒伐他汀+常规治疗组患者痰液中细胞总数和中性粒细胞数下降更加明显（P均<0.05）。

2.3　瑞舒伐他汀辅助治疗48　h后显著改善有创机械通气AECOPD患者痰液中leptin、CRP、TNF-α和IL-8水平。

如表4所示，进行有创机械通气的AECOPD患者痰液中leptin、CRP、TNF-α和IL-8水平较空白组患者明显增加，差异有显著统计学差异（P均<0.01）。2组患者在进行48h有效治疗后痰液中leptin、CRP、TNF-α和IL-8水平明显下降（P均<0.05）。同时，瑞舒伐他汀+常规治疗组患者痰液中leptin、CRP、TNF-α和IL-8水平下降更加明显（P均<0.05）。

3　讨论：

目前认为慢性阻塞性肺疾病（chronic　obstructive　pulmonary　disease，　COPD）是一种由有害气体和颗粒等因素诱发的以慢性非特异性气道炎症为主要表现的全身性疾病2。在导致死亡的疾病中COPD排名第4。COPD的发生发展是一个不可逆的过程。并逐渐认识到，COPD不仅仅是一种气道炎症性疾病，它还能够导致全身多器官的病变，并认为该过程与炎症反应密不可分2。

同时对他汀类药物深入的研究发现，他汀类药物不仅仅可以通过抑制（HMG）-CoA还原酶降低体内低密度脂肪酸（LDL）对心血管有保护作用3。同时也有实验研究发现，他汀类药物还可以类异戊二烯（isoprenoid）合成，抑制NF-κB活化等多条途径抑制炎症反应3，　4。Kim　DY等人的研究发现，幸伐他汀可通过抑制包括IL-13和IL-4在内的多种炎症因子的释放减轻哮喘小鼠气道的炎症细胞浸润和粘液分泌4。部分临床研究也认为，他汀类药物对缓解COPD的症状和减轻气道炎症有一定的作用，但尚无明确结论3。

通过临床和基础实验证实，COPD的最主要病理变化为中性粒细胞浸润为主的小气道炎症1。通过我们的实验发现，瑞舒伐他汀可以减少AECOPD患者痰液中细胞总数和中心粒细胞数。

TNF-α和IL-8均是COPD发生发展过程中重要的炎症介质，对炎症细胞的激活和趋化其中调控作用1。检查发现，通过有效的治疗后患者痰液中TNF-α和IL-8的水平均有明显的下降，且瑞舒伐他汀+常规治疗组患者更加明显（P均<0.05）。CRP与COPD气道炎症反应有良好的相关性5，　6，　7，瑞舒伐他汀辅助治疗组患者痰液中CRP的水平也明显低于常规治疗组（P<0.05）。该结果表明，瑞舒伐他汀能够有效减轻COPD相关的气道炎症反应。瘦素（leptin）一种由肥胖基因编码的蛋白，主要由白色脂肪组织合成和分泌，体内的脂肪储量是影响leptin分泌的最主要调控因素。生理状态下leptin的作用是通过抑制食欲、增加能量消耗、抑制脂肪合成和胰岛素分泌等减少机体脂肪的沉积。目前认为leptin还可能与造血、血管生成、炎症反应和调节免疫有关8，　9，　10。R.　Broekhuizen等人证实leptin在COPD患者痰液和血浆中表达升高5。通过本实验也发现COPD患者发生呼吸衰竭时痰液中leptin水平明显上升，而在进行常规治疗48h后在患者各主要血气指标（PH、PO2和PCO2）好转的同时痰液中leptin水平也明显下降，且瑞舒伐他汀+常规治疗组患者更加明显（P均<0.05）。该结果表明，瑞舒伐他汀能够有效降低COPD患者痰液中升高的leptin水平。该结果表明，瑞舒伐他汀能够通过减轻炎症细胞的浸润和炎症介质的释放对COPD有治疗作用。

同时也观察到，在治疗48h后瑞舒伐他汀+常规治疗组与常规治疗组患者血气指标（PH、PO2和PCO2）均较治疗前明显好转（P均<0.05），但2治疗组间未见有明显差异（P均>0.05）。这可能由于AECOPD所致的Ⅱ型呼吸衰竭发生与气道炎症反应、气道痉挛及粘液过度分泌等多个因素相关，同时也与COPD导致的肺部组织不可逆的结构性改变相关。

值得注意的是该实验过程中瑞舒伐他汀+常规治疗组患者未出现与瑞舒伐他汀相关的严重并发症。

综上所述，该实验为瑞舒伐他汀应用于COPD的治疗奠定了基础。由于本实验入组样本量和观察时间的限制，仍需要大规模、多中心和随机的临床观察进一步证实瑞舒伐他汀在COPD的治疗价值。

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