构建中国罕见病诊疗科研服务体系

2月28日是“世界罕见病日”，当天，由罕见病发展中心（CORD）等主办的“2019国际罕见病日北京发布会暨研讨会”在京举行，来自政府、医学机构、患者及家属等500多名各界代表出席研讨会。与会的专家学者深入分析探讨了我国罕见病现状和所面临的困境，为推动罕见病事业发展献计献策。此次会议还发布了《消除罕见病患儿诊断壁垒调查结果和建议报告（中文版）》等3份罕见病研究报告。北京协和医院副院长、中国罕见病联盟秘书处秘书长张抒扬教授在会上作了题为《中国罕见病医疗保障体系》的主题演讲，她强调提升罕见病防治保障水平，实现罕见病研究重大突破，促进罕见病药物和技术协同创新需要多方协作，形成合力。

罕见病的诊疗是关键

张抒扬教授首先介绍说，大部分罕见病从小发病，疾病常常伴随终身。罕见病病情大多进展迅速，死亡率高，通常危及生命，多数病种还没有明确有效的治疗方法。罕见病通常被定义为发病率0.65‰至1‰的疾病。由于病种繁多且我国人口基数巨大，尽管罕见病发病率低，但我国罕见病患者总数预计仍会超过2000万人，形成“罕见病并不罕见”的局面。罕见病缺医少药现象严重，在给患者造成生理心理伤害的同时，也给每个患者的家庭带来巨大的经济压力。庞大的罕见病群体涉及到千千万万个家庭，所以这个大群体的社会心理问题、健康问题同样不容忽视，我国罕见病保障工作面临巨大挑战。

“罕见病早期发现和诊断十分重要，核心环节在于诊疗，诊疗是关键。”张抒扬教授强调说。张抒扬教授同时指出，目前医学界还不清楚中国都有哪些罕见病病种，罕见病患者有多少人，罕见病患者都在哪里，各种罕见病的患病率和年发病率是多少，不同罕见病的诊疗难点是什么，标准诊疗流程、标化临床路径和有效治疗方法都是什么。中国罕见病患者的诊疗还面临很多困境：一方面是疾病诊断困难，误诊、漏诊现象突出；罕见病确诊后没有有效的治疗药物；有的罕见病虽有药可治，但由于种种原因还未在国内上市；另一方面，我国具备罕见病诊疗能力的医生极少，缺乏罕见病诊疗常规和指南，罕见病可治病种较少。一项针对285名医生的调查显示，受访医生中三成医生不了解罕见病，绝大多数医生支持出台罕见病政策；超过半数受访医生年接诊罕见病人数少于5人，这些受访医生来自24个学科，27个省份，其中71%来自三甲医院。由于很多医生不了解罕见病，极少考虑对患者进行筛查和临床遗传咨询，误诊漏诊现象并不少见。每位患者平均要经过5到10名的医生诊治后才能做出正確诊断，大部分患者在辗转多个医院后才能最终确诊，少则5年，长的甚至需要十几年、二十年才能得到诊断，因此急需通过组织开展人才培训，进一步提升临床医生的罕见病认识和诊断能力。

2018年5月22日，国家卫健委、科技部等五部门联合发布《第一批罕见病目录》，共涉及121种罕见病。张抒扬教授介绍，针对当前我国普遍面临的罕见病诊疗水平不高、诊断治疗经验和能力欠缺等问题，为进一步规范罕见病诊疗，提高医务工作者识别、诊断、治疗罕见病的能力，受国家卫健委委托，罕见病诊疗与保障专家委员会办公室牵头组织全国近百位专家编写、八十余位权威专家审稿，于2月27日在北京协和医院正式发布了我国第一部《罕见病诊疗指南（2019年版）》（以下简称“指南”）。指南总计70万字，对《第一批罕见病目录》中的121种罕见病详细阐述了定义、病因和流行病学、临床表现、辅助检查、诊断、鉴别诊断和治疗，并在每一种罕见病的最后提出了诊疗流程，充分体现了指南对罕见病诊疗实践的规范性、指导性和实用性。指南将由人民卫生出版社出版，并将罕见病知识和指南纳入到互联网+出版和临床助手APP，以更丰富更灵活的形式，多层次、多角度地展示罕见病知识和指南，更好地帮助基层医生了解罕见病，掌握罕见病诊治要点。张抒扬教授说，指南的发布对提升我国罕见病规范化诊疗水平具有重要的现实指导意义，中国罕见病联盟将汇聚各方力量积极推进相关工作的开展。

让患者有药可用

张抒扬教授说，缺医少药是罕见病患者群体面临的诸多困境中最突出的一个问题，而我国患者可选的药品更少。研讨会上发布的《“国家首批罕见病名录”全球药物梳理报告》披露，美国、欧盟及日本针对74种罕见病共有162种治疗药物上市，其中有83种药物已在中国上市，涉及53种罕见病，但在中国有明确注册罕见病适应证的药物仅有55种，仅涉及31种罕见病，并且只有覆盖23种罕见病的36种药物纳入医保。

北京协和医院作为全国疑难重症诊治指导中心，长期致力于罕见病诊疗和研究工作。北京协和医院联合国内多家机构于2018年10月24日发起成立中国罕见病联盟，联盟的首要任务就是探索中国罕见病患者的用药方案，特别是针对引入国外已上市但未进入中国的罕见病药品开展购药探索，以尽可能满足罕见病患者的强烈用药需求。

张抒扬教授介绍，肾上腺皮质癌是一种罕见的内分泌恶性肿瘤。根据估算，目前我国每年约发生600例，仅北京协和医院就有约50例患者。米托坦是治疗肾上腺皮质癌的一线药物，临床研究表明，米托坦辅助治疗可将患者死亡率从55%降低到25%，生存期从52个月延长至110个月。米托坦适用于术后预防复发和不可手术切除的患者，较常规化疗有明显优势。但米托坦全球仅有欧洲一家公司生产，尚未在中国获准上市销售，因此国内肾上腺皮质癌患者只能通过境外代购等方式获得药品，不仅手续冗繁，且有时还不能保证供应。“有药可治，买药太难”的现象往往令患者“望药兴叹”。

张抒扬教授说，在中国罕见病联盟协调下，经过多方努力，北京协和医院通过一次性进口的方式将米托坦引入中国。米托坦从原厂家直接采购，采购记录全程可追溯，厂家提供药检报告，药品的检测和记录也得到相关部门支持，米托坦进入国内后储存于协和大药房。同时，北京协和医院还建立了米托坦体内血药浓度测定方法，通过定期检测患者血清药物浓度，及时指导临床调整用药剂量，保证治疗安全和得到更好的临床效果。特购米托坦的尝试打破了罕见病患者在买药和用药诸多环节的障碍，开启了罕见病临床急需药物在国内快速“落地”的先河。

罕见病药物的治疗成本和疾病患病人数有高度相关性，患病人群越小，药物的市场售价就可能越高，近十年在全球上市的许多罕见病药品都属于高值药品。在没有医疗保障政策扶持的情况下，罕见病患者对药品的可及性仍然存在巨大障碍。张抒扬教授介绍说，近年来各地积极试点开展罕见病药物保障探索，如甲型血友病的保障模式就很值得借鉴。北京户籍18岁以下甲型血友病儿童患者，接受标准计量预防治疗方案的费用80%由医保支付，20%由慈善基金会承担，实现了患者零支付。这样不仅尽可能地避免患儿致残，而且能让患儿回归社会，成为一个“我跟你没有什么不一样”的人，这也正是罕见病患者的最大呼声。相信在国家大力支持下，在社会各方的协同努力下，罕见病患者治疗负担问题将能够越来越多地得到解决。近2年来，国家在政策层面大力推进罕见病药物可及性。2018年6月20日，国务院常务会议要求对治疗罕见病的药品和防治严重危及生命疾病的部分药品简化上市要求；2019年2月22日，财政部、海关总署等联合发布《关于罕见病药品增值税政策的通知》，决定从3月1日起，首批21个罕见病药品和4个原料药国内环节可选择按照简易办法、依照3%征收率计算缴纳增值税，进口环节减按3%征收增值税，这意味着我国罕见病药费将进一步降低。

认真做好罕见病患者计数工作

张抒扬教授说，我国罕见病工作目标是确定中国罕见病定义，明确罕见病患者情况和分布，有针对性地制定罕见病支持政策和预防策略，为孤儿药及相关方法的研发提供参考，缩短确诊时间，降低误诊率，提高诊疗效果。但目前我国2000万罕见病患者的数量是推算出来的，对此一定要有客观分析，这也是我国罕见病工作的一大挑战。只有清楚了中国罕见病病种和人群到底有多大，发病率和患病率是多少，才能为政府决策和企业新药研发提供依据。

张抒扬教授分享了欧洲的Orphanet罕见病登记平台的经验。Orphanet已经注册登记了6000多名罕见患者，其中70%儿童发病，12%成人发病，18%为儿童和成人均可发病。Orphanet数据统计包括各类罕见病群体的患病率和发病率，根据登记数据可估算欧洲罕见病患者数量，包括罕见肿瘤患病情况，罕见病发病区域特点，罕见的不良反应，不同罕见病患病率区间的患者分布，从而确定高频罕见病病种，预测欧洲各国罕见病患者人数等。通过分析发现，欧洲现有的430万罕见病患者多数集中在390种罕见疾病上，由此明确了方向，首先要重点解决这390种罕见病问题。Orphanet平台可溯源患者，帮助医生和社会对他们开展诊疗和救助。

“如果我们不能计数罕见病患者，罕见病患者将无指望。”张抒扬教授说，做好罕见病病例登记，建立罕见病患者全生命周期健康档案，对于掌握我国罕见病发病流行情况，提高诊疗水平，加快新药研发，制定完善管理与保障政策具有现实意义。国家罕见病注册登记系统（NRDRS）是由北京协和医院负责建设的国家级罕见病在线注册登记平台。从无到有，NRDRS依托国家重点研发计划精准医学专项“罕见病临床队列研究”项目，是我国第一个系统的完整的罕见病注册登记系统。但与其他研究不同的是，NRDRS看似一个课题，但其中包括很多子课题，一个罕见病就是一个研究课题。NRDRS建设目标是，联合优势单位形成全国罕见病研究协作网络，形成统一的罕见病注册登记技术标准和规范，在全国范围内开展罕见病注册登记研究，搭建罕见病直报系统。目前NRDRS主要包括四个方面的功能，即罕见病注册登记，罕见病知识库，数据多级共享，动态信息展示，系统可支持131种罕见病注册登记。

张抒扬教授介绍，NRDRS的建设原则一是规范，内容包括注册登记研究方案，诊断标准，病例认定与审核，诊断相关数据，病例录入与核心数据，病例随访周期，随访表格等。二是开放，罕见病基本特点和病例分布概况，中英文罕见病知识库及术语工具，合作研究单位形成群组，数据与资源的共享。三是长期，随疾病自然病程进行病例的长期随访，病例持续登记，课题完成后将持续登记。四是发展，NRDRS项目于2016年12月正式启动，2017年7月NRDRS上线，2019年2月131种罕见病在线登记总计33 255病例，预计2019年6月将超过40 000病例随访，2020年6月将超过50 000病例。NRDRS还将不断进行系统优化，提高数据质量控制水平，加强随访更新和建立数据分析模型，助推罕见病早发现早治疗。

以服务患者为己任

张抒扬教授介绍，北京协和医院作为国家疑难重症罕见病诊治指导中心、全国罕见病诊疗协作网的国家级牵头医院，将按照国家卫健委的政策要求，发挥自身优势，引领各级医院提升罕见病诊疗水平。为方便罕见病患者避免过多无效转诊和得到及时确诊，北京协和医院专门开设了罕见病门诊，这标志着北京协和医院将为罕见病患者提供更方便的服务，缩短诊断时间，减少误诊率。罕见病门诊将收集患者的有效资料进行整合和汇总，收集患者标本、数据进入NRDRS登记系统并给出相关建议和遗传咨询，还将根据患者病情及并发症联系相关专科门诊，对罕见病门诊患者进行转诊和会诊，同时开展罕见病遗传咨询，在基因检测报告完成后组织临床、遗传学相关科室进行会诊，联合患者及家属讲解报告，指导进一步治疗。

“罕见病用药利好切实落地，关键在医院。”张抒扬教授说，为加强我国罕见病管理，提高罕见病诊疗水平，国家卫健委2019年2月15日发布《建立全国罕见病诊疗协作网的通知》。协作网由在全国范围遴选出的罕见病诊疗能力较强，诊疗病例较多的324家医院组成，北京协和医院为国家级牵头医院，四川大学华西医院等32家为省级牵头医院，北京医院等291家医院为成员医院。根据国家卫健委要求，國家级和省级牵头医院主要负责牵头制定完善协作网工作机制，制定相关工作制度或标准，组织开展培训和学术会议，接收成员医院转诊的疑难危重罕见病患者并协调辖区内协作网医院优质医疗资源进行诊疗，将诊断明确、处于恢复期或稳定期的患者转诊至成员医院，制订随访治疗方案，指导成员医院开展工作等。成员医院主要负责一般罕见病患者的诊疗和长期管理，及时将疑难危重罕见病患者转诊至牵头医院，按照牵头医院制订的随访治疗方案做好患者的接续管理工作。国家卫健委同时要求加强罕见病临床研究。协作网医院可联合高等院校、科研院所等机构，加强罕见病诊疗基础研究、应用研究和转化医学研究，推动专业水平的提高和学科融合，并在信息共享、能力建设和技术研发等方面加强国际交流与合作。

演讲到最后，张抒扬教授介绍了不久前在美国纽约参加的罕见病非政府组织委员会第二次全体会议的情况。她在会上向来自联合国机构、国际非政府组织、各国政府、学术机构的百名代表分享了我国应对罕见病的政策及战略。与会代表一致表示，中国政府、研究团队和社会组织等在罕见病诊疗和保障体系等方面做了大量工作，中国的方案和经验将对全球罕见病诊治具有现实参考意义。

专家简介

张抒扬，女，教授，博士生导师，主任医师。现任北京协和医院副院长兼中国医学科学院副院长、北京协和医学院副校长。世界医学会理事，中华医学会常务理事，中华医学会内科学分会副主任委员，中华医学会临床药学分会副主任委员，中华医学会心血管病专业委员会委员，中国罕见病联盟秘书处秘书长。作为一名跨学科的临床医学、临床药理和慢病管理专家，组织领导并参与了30余项国际和国内药物临床试验，目前已经发表学术论文150多篇。