腹腔热灌注联合静脉化疗治疗进展期胃肠道恶性肿瘤并腹水临床研究

方案，对照组予常规腹腔灌注化疗PPC+SVC方案，腹腔灌注药物选用顺铂（DDP）+5-氟尿嘧啶（5-FU），SVC药物选用奥沙利铂（L-OHP）+亚叶酸钙（LV）+5-FU，两组均腹腔灌注2次，全身化疗3个周期，对比两组近远期临床疗效与毒副反应。结果：化疗结束后2个月，观察组KPS得分（74.5±5.2）明显高于对照组（71.8±4.9）（u=2.803 p=0.006）。观察组与对照组近期肿瘤控制总有效率为（70.1% vs.55.8%）（χ2=1.529 p=0.216）、腹水控制总有效率为（86.2% vs.69.2%）（χ2=4.632 p=0.031）。两组胃肠道反应、骨髓抑制、肝肾功能损害、腹膜刺激征等毒副反应发生率差异均无统计学意义（p>0.05）。观察组治疗后2年内中位生存时间（17.2±1.5）月、2年生存率37.9%均高于对照组（15.6±2.1）月、（19.2%）（u=4.525 p<0.001；χ2=4.648 p=0.031）。结论：HIPC+SVC较之PPC+SVC方案治疗进展期胃肠道恶性肿瘤伴腹水患者能明显提高患者生存状态与腹水控制水平，延长存活时间，并有降低毒副反应的趋势。

[关键词] 腹腔热灌注；全身静脉化疗；胃肠道肿瘤；腹水；疗效；生存率

中图分类号：R 735 文献标识码： A 文章编号：2095-5200（2015）03-035-04

手术切除是胃肠道恶性肿瘤的根治方法，但对中晚期胃肠道肿瘤患者而言，肿瘤不但可经过门静脉系统出现肝转移，也可浸透浆膜或淋巴结转移浸透被膜，游离癌细胞可形成腹膜内种植，导致腹腔转移，腹腔内转移是胃肠道恶性肿瘤的主要转移与致死原因之一。恶性腹水是晚期胃肠道恶性肿瘤的常见和严重并发症，伴腹水患者预后更差，生存期仅为12～20周[1]。目前对晚期胃肠道肿瘤伴腹水者多以腹腔灌注（peritoneal perfusion chemotherapy ，PPC）和全身静脉化疗（systemic vein chemotherapy，SVC）为主，近年来热疗在肿瘤保守治疗中日益得到重视，笔者对腹腔热灌注疗法（hyperthermic intraperitoneal perfusion chemotherapy，HIPC）+SVC与常规PPC+SVC的近远期疗效进行了对比研究，结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

本院2010年1月至2012年12月收治的110例胃肠道恶性肿瘤伴腹水患者为研究对象。男56例，女54例。年龄48～66岁，平均（58.0±5.7）岁。病例纳入标准：病理或细胞学确诊，Karnofsky（KPS）评分60分以上，血象正常，预期生存期>3个月，签订随访同意书。排除标准：肿瘤原发灶切除后复发者，心、肝、肾功能不全者，造、凝血功能异常者，化疗不耐受而中途退出者，出院后失访病例。患者入组后按随机数字表分为观察组（58例）与对照组（52例），两组患者对比情况见表1。

1.2 治疗方案

患者治疗方案均获得本人知情同意。观察组患者予HIPC+SVC方案，对照组予PPC+SVC方案，灌注药物方案选用顺铂（DDP）+5-氟尿嘧啶（5-FU），静脉用药方案选用奥沙利铂（L-OHP）+亚叶酸钙（LV）+5-FU。

观察组方案具体为：彩超定位后置腹腔引流管放净腹水，后予温热（40℃）NS液1000～1500mL灌注腹腔，留存约10min左右放出，重复1～2次，直至引流出的腹水为淡黄色。之后置第二根引流管，并连接RHL-2000型热灌注机，并注入DDP 75mg/m2+5-FU 500mg/m2+利多卡因400mg+地塞米松10mg+0.9% NS 3000mL化疗液，设定灌注速度250mL/min，进水温度44℃，出水温度41℃，持续灌注60min。灌注结束后，开放引流管排空灌洗液。每周1次，共灌注2次。灌注完后第2周后行全身静脉化疗，L-OHP 130mg/ m2+0.9%NS 500mL静滴2 h，第ld；LV 400mg/m2+0.9%NS 500mL静滴2 h，第l-2d；5-FU 400mg/m2静推，第1d，而后以600mg/m2+5% GS 100mL微量泵持续泵注22h。每21d为1化疗周期，连续化疗3个周期。对照组放净腹水并生理盐水冲吸收后行常温腹腔灌注化疗，化疗次数、周期、用药方案均同观察组。

化疗中密切监测血象与肝肾功能变化，对骨髓抑制、胃肠反应、肝损害等给予对症处理。

1.3 观察指标

近期疗效判定：治疗后2个月参照WHO实体瘤评价标准[2]判定肿瘤与腹水疗效。临床完全缓解（CR）：临床检查肿瘤（腹水）完全消失并持续1个月以上；部分缓解（PR）：肿瘤最大相互垂直直径乘积（腹水）缩小（减少）50%及以上，并持续1个月以上；稳定（SD）：肿瘤最大相互垂直直径乘积（腹水）缩小（减少）50%以下或未增大超过25%，并持续1个月以上；疾病进展（PD）肿瘤最大相互垂直直径乘积（腹水）增大（加）超过25%以上或出现新病灶；总有效数=CR数+PR数。

毒副反应：每个治疗周期常规监测肝肾功能，药物毒副反应标准参照美国国家癌症研究所（NCI）2006年制定的药物毒性标准CTC-3.0版进行判定。

随访生存率：治疗结束后随访24个月，生存时间以治疗结束到死亡或随访结束为止，并计算1年、2年生存率。

1.4 统计学方法

数据经SPSS17.0软件进行统计学处理，计量资料平均数的比较采用u检验，构成比的比较采用χ2检验，中位生存时间的计算采用Kaplan-Meier法，α取双侧检验，p<0.05视为差别有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效

化疗结束2个月后，两组患者功能状态与体力状况不同程度改善，观察组KPS得分（74.5±5.2）高于对照组（71.8±4.9），差异有统计学意义（u=2.803 p=0.006）。两组肿瘤近期疗效构成差异不明显，观察组总有效率高于对照组，差异无统计学意义（p>0.05）；两组腹水疗效构成差异明显，观察组总有效率显著高于对照组水平，差异有统计学意义（p<0.05）。见表2。

2.2 药物毒副反应

化疗期间，观察组与对照组主要毒副反应发生率为胃肠道反应（37.9%vs.40.4%）、白细胞下降（32.8% vs.34.6%）、血小板减少（22.4% vs.26.9%）、末梢神经毒性（32.8% vs.46.2%）、肝功损害（13.8%vs.21.2%）、肾功损害（10.3% vs.9.6%）、腹膜刺激征（10.3%vs.11.5%），对照组尚有1例肠梗阻病例，两组毒副反应发生率差异均无统计学意义（p>0.05）；毒副反应以Ⅰ-Ⅱ度为主，Ⅲ度少见、Ⅳ度罕见，对Ⅱ度及以上病例实施对症支持，未出现退组病例。

2.3 2年临床预后

化疗结束后随访2年，化疗后最短生存时间7.8个月。观察组与对照组随访期内中位生存时间（17.2±1.523vs15.6±2.103）差异有统计学意义（p<0.05）；观察组1年生存率、2年生存率均高于对照组水平（60.3%vs46.2%、37.9%vs19.2%），其中2年生存率差异有统计学意义（p<0.05）。两组生存曲线对比情况见图1。

3 讨论

中晚期胃肠道恶性肿瘤患者，肿瘤原发灶浸透浆膜或淋巴结转移浸透被膜，肿瘤细胞脱落、粘附、种植于腹膜，出现腹腔内转移，一旦出现腹腔内转移则极容易出现恶性腹腔积液，严重影响患者生存质量，预后较差。传统静脉化疗中，由于血浆-腹膜屏障的存在致使腹腔药物浓度较低，难以有效杀灭腹腔内肿瘤细胞；而腹腔灌注化疗则恰好借助了血浆-腹膜屏障，实施化疗药物灌注后腹腔内残余微小转移灶或游离癌细胞直接浸润在高浓度的药液中，较之静脉化疗局部药物浓度提高10-30倍[3]；借助大量NS液作为灌注载体，能使化疗药物充分与腹腔内脏器、腹膜、肠袢接触，提高了腹腔内散在种植灶的杀灭效果，避免了局部高浓度药物的化学性刺激，减少粘连；此外，化疗药物经门静脉入肝经肝脏代谢，能有效降低肝转移或杀死肝内的游离癌细胞，且减轻药物对全省的毒副作用。因此，PPC仍是目前治疗胃肠道恶性肿瘤伴腹水的有效方法[4]。

HIPC是在PPC基础上，把注入腹腔的化疗药物加热至42-44℃并快速灌注入腹腔，杀灭腹腔种植灶及淋巴结转移灶新型化疗方法。其目的是利用灌注液保留的热能使肿瘤组织上升到有效治疗温度，并维持一段时间，以杀死癌细胞。研究报道[5]，人体正常细胞可以耐受47℃持续1 h 的高温，而癌细胞在43℃持续1 h 即可出现染色体破坏、溶酶体释放等不可逆损害，故43℃又称为肿瘤的临界致死温度。加热后肿瘤组织pH 值下降，肿瘤细胞的DNA双链断裂，加速肿瘤细胞凋亡，抑制细胞的增殖；同时热效应能加速血液循环并扩张肿瘤内部血管，增强细胞膜通透性，有利于化疗药物的渗透，增加肿瘤组织内化疗药物浓度，发挥增敏药物的细胞毒性作用[6]。此外，热效应可增强NK细胞、T淋巴细胞和巨噬细胞的活性及免疫能力，并促进IL-6、IL-8、TNF等细胞因子的合成，增强机体的免疫原性，起到杀伤肿瘤的作用[7]。因此，HIPC是一种集区域化疗、热疗、低渗灌洗为一体的新型化疗方法[8]。蒋冬梅等[9]对单纯HIPC与PPC治疗癌性腹腔积液的效果进行了对照研究，两组分别化疗3次后，HIPC组有效率（23/27）显著高于PPC（17/30）（p=0.019）。池丽芬等[10]研究报道顺铂腹腔热灌注化疗血浆药时曲线下面积（AUA）（30.42±4.83）mg/L·h较常温腹腔灌注（21.74±3.99）mg/L·h与静脉泵注化疗（25.48±8.78）mg/L·h更大，DDP的生物利用度更高。

本研究中，笔者在腹腔灌注化疗后，又给予患者3个周期的静脉化疗，旨在进一步控制原发病灶以及抑制原发病灶的远处转移。选用的FOLFOX方案是近年来胃肠道肿瘤化疗应用最为广泛、且高效低毒的方案之一[11]。化疗结束后2个月，观察组KPS得分、肿瘤控制总有效率、腹水控制总有效率均高于对照组，尤其是在腹水控制与改善生存状态方面，两组总体有效率差异显著，进一步凸显HIPC对于PPC的比较优势。化疗期间毒副反应方面，两组虽无明显差异，但观察组在胃肠道反应、骨髓抑制、肝肾功能损害、腹膜刺激、末梢神经毒性发生率方面略低于对照组，说明HIPC较之PPC降低毒副反应发生率的趋势。随访2年，观察组中位生存月数、2年生存率均高于对照组，表现出较为积极的远期疗效。

综上所述，HIPC+SVC较之PPC+SVC方案治疗进展期胃肠道恶性肿瘤伴腹水患者能明显提高患者生存状态与腹水控制水平，延长存活时间，改善患者预后，并表现出降低毒副反应的趋势。

参 考 文 献

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