妊娠期肝内胆汁淤积症的临床分析

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摘要：目的 探讨妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）的病因、临床特点、终止妊娠的时间、分娩方式及母婴预后。方法 通过本院数据库检索，回顾性分析2014年1月～4月30日31例我科终止妊娠的ICP患者的临床特点、诊断、合并症、母婴预后隋况。结果 孕妇年龄小于35岁者24例，大于等于35岁者7例；发现胆汁酸高的时间：28w前发现者10例，34w前发现者14例，34w后发现者17例；剖宫产22例，经阴道分娩9例；孕27w流产1例，早产4例，足月产26例；分娩前1w内胆汁酸水平≥40umol/L者9例，小于40umol/L者22例，中孕期胆汁酸小于40umol/L发展为重度ICP者4例；合并乙肝病毒携带者7例；合并GDM者6例；合并重度子痫前期者5例；合并双胎者3例。胎儿结局：合并胎粪样羊水者4例；低体重儿1例；15例新生儿出现黄疸，其中两例胎儿合并肝内胆汁淤积症；4例出现心肌损害；1例出现积压综合征，1例发生头颅血肿，2例发生呼吸暂停。结论 重度肝内胆汁淤积症、孕妇合并症者易导致新生儿合并症。

关键词：妊娠期肝内胆汁淤积症；胆汁酸；重度子痫前期

妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy ，ICP）是妊娠期特有的并发症。由于胆汁酸的毒性作用使围产儿发病率和死亡率明显升高。可发生胎儿窘迫、早产、羊水胎盘胎粪物染。未进一步了解此病的临床特点及对胎儿的影响，我们对我院2014年1月1日～4月30日期间收治住院的31例ICP患者的临床资料进行回顾性分析。

1资料与方法

1.1一般资料 通过本院数据库检索，共检索到2014年1月1日～4月30日我科病例34例，因3例未在我科分娩，胎儿预后不详，故予剔除。

1.2诊断标准 空腹检测血甘胆酸水平升高≥10.75umol/L或总胆汁酸水平升高≥10umol/L可诊断为 ICP。可伴有皮肤瘙痒、黄疸等不适；可伴有肝脏生物化学指标异常。产后皮肤瘙痒消失，肝脏生物化学指标恢复正常。

1.3观测指标 包括孕妇的年龄、发现胆汁酸升高的时间、病情的分度、分娩孕周、分娩方式、胎儿Apgar评分、胎儿并发症。

2结果

一般情况：本31例均为育龄妇女。年龄19～44岁，平均28.5岁；满28w前发现者10例（32.2%），28w后发现者21例（67.8%）；剖宫产终止妊娠者22例（70.1），经阴道分娩9例（29.9%）；流产1例（3.2%），早产4例（12.9%），足月产26例（83.9）；分娩前1w内胆汁酸水平≥40umol/L者9例（29.0%），小于40umol/L者22例（71.0%），中孕期胆汁酸小于40umol/L发展为重度ICP者4例（12.9%）；合并乙肝病毒携带者7例（22.6%）；合并GDM者6例（19.4%）；合并重度子痫前期者5例（16.1%）；合并双胎者3例（9.7%）。胎儿结局：15例新生儿出现黄疸（48.4%），其中两例胎儿合并肝内胆汁淤积症（6.5%）；合并胎粪样羊水者4例（12.9%）；低体重儿1例（3.2%）；4例出现心肌损害（12.9%）；1例出现积压综合征（3.2%），1例发生头颅血肿（3.2%），2例发生呼吸暂停（6.5%）。无延期产及过期产。出现胎儿合并症的病例的基本资料如下（仅合并黄疸者除外），见表1。

3讨论

ICP主要发生在妊娠中晚期，以皮肤瘙痒、胆汁酸和（或）转氨酶升高为主要特征，分娩后症状迅速缓解，生物化学指标降至正常（在4～6w），孕妇预后佳。ICP主要危及胎儿，包括早产、胎儿窘迫、死胎、死产等。据文献报道，ICP 患者的早产率为19～60%、胎粪污染率约为27%， 死胎发生率为0.4～4.1%[1]，但目前尚无明确指标预测ICP 患者胎儿死亡的发生。

3.1早产 研究表明ICP患者高水平胆汁酸水平上调胎盘滋养层、蜕膜及胎膜的催产素及其受体水平，促进促肾上腺皮质激素释放激素释放，上调环氧合酶2mRNA（COX-2 mRNA）的表达水平使胎盘分泌前列腺素（PGs）增加，从而增加子宫肌层对催产素的敏感性，引起子宫收缩，促进宫颈成熟，引起早产。另外，胆汁酸水平升高导致类固醇物质代谢障碍，胎盘产生的大量16α羟基脱氢表雄酮只能转变为活性较大的雌二醇，使子宫的敏感性增加，导致早产。Mogami 等[2]给孕鼠羊膜腔注射胎儿纤维连接蛋白可引起COX-2 mRNA及PGs增高，诱发胎鼠早产，提示早产与PGs相关。ICP 时胆汁酸水平升高，COX-2 mRNA 表达上调，COX-2合成增加，15-PDGH 水平下调，导致PGs 释放增多，生物活性升高，PGs 作用于子宫肌层，参与子宫收缩的启动、维持以及促进宫颈成熟，诱发早产。

3.2胎儿窘迫 ICP患者母血高浓度的胆汁酸、胆红素通过胎盘转运给胎儿，高浓度胆汁酸可刺激胎儿排出粪便，导致羊水粪染。此外，羊水中高浓度的胆汁酸可以引起绒毛表面血管痉挛，血管阻力增大，导致胎儿血流灌注及氧交换作用急剧下降。Wikstrom Shemer等[3]研究表明，ICP患者胎盘长期处于缺血、缺氧的状态，所以ICP患者胎盘储备能力下降，如果胎盘血流量减少一半以上就会胎儿缺氧。宫缩或其他因素的影响可使储备功能不足的胎盘供氧严重不足，导致胎儿急性严重的缺血缺氧，甚至导致胎儿窘迫、死产等不良结局。

3.3胎儿心肌损害 胆汁酸及胆红素升高并在心肌细胞中沉积引起胎儿心脏毒性作用。牛磺胆酸（taurocholate，TC）作为ICP时胆汁酸的主要成分，可通过改变心肌细胞中钙离子动力学，导致传导功能及心肌细胞收缩功能障碍，从而引起心肌细胞收缩频率、收缩幅度下降；且胎儿心律异常与胆汁酸浓度相关，胆汁酸浓度越高，心律异常发生率越高，程度也越严重。胆红素的升高可造成各种心律异常[4]。Williamson 等[5]提出ICP 时胆汁酸作用于胎儿心脏可引起各种异常心律，如心房扑动、室上性心动过速等。Strehlow 等[6]对比ICP 患者及正常孕妇胎儿心电图，发现前者PR间期延长， 提示ICP 患者胎儿的心脏传导功能发生改变。因此，ICP患者可因胎儿心肌细胞受损，心脏收缩功能障碍、心脏停搏，从而引起难以预测的突发胎儿死亡及死产。

3.4新生儿肺损伤 孕妇ICP可引起新生儿肺损伤，包括新生儿窒息及新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS）。Zecca等[7]2004 年首次提出高水平胆汁酸通过改变肺磷脂酶A2的作用使肺表面活性物质下降，引起新生儿严重呼吸窘迫。Zecca等[8]在ICP患者分娩的新生儿支气管肺泡灌洗液中检测出胆汁酸，证实了胆汁酸性肺炎从而导致肺损伤。石岩等[9]在ICP胎鼠肺脏的病理检查中发现，虽ICP 胎鼠肺脏组织已发育成熟，但光镜可见肺泡间隙增宽，肺泡内见少量炎性渗出物、灶状肺泡出血，电镜下肺泡Ⅱ型细胞微绒毛减少，线粒体空泡变性，部分间质崩解，板层小体排空增多。均提示胆汁酸可引起胎儿肺泡损伤，发生新生儿窒息、NRDS，引起新生儿死亡。

参考文献：

[1]Ghosh S，Chaudhuri S. Intra-hepati cholestasis of pregnancy：a comprehensive review [J]. Indian J Dermatol，2013，58（4）：327.

[2]Mogami H，Kishore AH，Shi H，et al. Fetal fibronectin signaling induces matrix metalloproteases and cyclooxygenase-2（COX-2）in amnion cells and preterm birth in mice [J]. J Biol Chem，2013，288（3）：1953-1966.

[3]Wikstrom Shemer E，ThorsellM，et al. Stereological assessment of placental morphology in intrahepatic cholestasid of pregnancy[J]. Placenta，2012，33（11）：914-918.

[4]Abu -Ekteish F，Daoud A，Rimawi H，et al. Neonatal exchange transfusion：a Jordanian experience [J]. Ann Trop Paediatr，2000，20（1）：57-60.

[5]Williamson C，Miragoli M，Sheikh Abdul Kadir S，et al. Bile acid signaling in fetal tissue：implications for intrahepatic cholestasis of pregnancy[J]. Dig Dis，2011，29（1）：58-61.

[6]Strehlow SL，Pathak B，Goodwin TM，et al. The mechanical PR internal in fetues of women with intrahepatic cholestasis of pregnancy[J]. Am J Obstet Gynecol，2010，203（5）：455.e1-5.

[7]Zecca E，Costa A，Lauriola V，et al. Bile acid pneumonia：a"new"form of neonatal respiratory distress syndrome？ [J]. Pediatrics，2004，114（1）：269-272.

[8] Zecca E，De Luca D，Baroni S，et al. Bile acid-induced lung injury in newborn infants：a bronchoalveolar lavage fluid study[J]. Pediatrics，2008，121（1）：e146-e149.

[9]石岩，漆洪波.妊娠期肝内胆汁淤积症对胎鼠肺脏形态的影响[J].中华妇产科杂志，2010，45（4）：283-286.

编辑/申磊