硝基咪唑类药物在妊娠期妇女中的应用

摘要：硝基咪唑类药物是一种强效抗厌氧菌药物，应用广泛。我国禁用于妊娠妇女，但美国现将其列为B类妊娠用药。该文从硝基咪唑类药物本身的药动学过程、不良反应出发，结合妊娠期妇女特殊的生理特点，并参考妊娠期使用硝基咪唑类药物研究报道，探讨使用原则。结论 在遵循硝基咪唑类药物使用原则下，可以应用于妊娠妇女。

关键词：硝基咪唑类药物； 妊娠妇女； 合理应用； 使用原则

【中图分类号】R71【文献标识码】C【文章编号】1672-3783（2013）12-0233-02

随着人口生育高峰的到来，妊娠妇女的抗生素合理应用问题更为突出。特别是硝基咪唑类药物（如甲硝唑），由于对其在妊娠妇女中的使用颇具争议，美国FDA已将咪唑类药物列为B类妊娠期用药，而我国仍根据以前的分类标准，将其列为妊娠期禁用药物。本人通过对关于该类药物的文献查找阅读，以求对硝基咪唑类抗菌药对妊娠妇女的作用有更为详细和深入的认识。

1硝基咪唑类药物药理特性

硝基咪唑类化合物是由咪唑在浓硫酸中硝化而得， 其中5一硝基咪唑是重要医药中间体，如常用的消炎抗感染药物甲硝唑、替硝唑、奥硝唑、塞克硝唑等都属于5一硝基咪唑类化合物。

1.1甲硝唑

1.1.1药理作用和临床作用

1.1.1.1抗厌氧菌作用：甲硝唑对革兰阳性或革兰阴性厌氧杆菌和球菌都有较强的抗菌作用，对脆弱类杆菌尤为敏感。但对需氧菌或兼性需氧菌无效。常用于革兰阳性或革兰阴性厌氧杆菌和球菌引起的口腔感染、盆腔炎、肺脓肿、脑脓肿、败血症和骨髓炎等的治疗，也可与抗菌药合用防止妇科手术、胃肠外科手术时的厌氧菌感染，较少引起耐药性。

1.1.1.2抗滴虫作用：甲硝唑对阴道毛滴虫有直接杀灭作用。口服后可分布于阴道分泌物、精液和尿液中，对女性和男性泌尿生殖道感染均有良好的疗效。治疗剂量对阴道内的正常菌群无影响。

1.1.1.3抗阿米巴原虫作用：甲硝唑对肠内、肠外阿米巴滋养体有强大的杀灭作用，机制为抑制其氧化还原反应，使原虫的氮链发生断裂用于治疗阿米巴痢疾和肠道外阿米巴感染效果显著。但对肠腔内阿米巴原虫则无明显作用。因此，单用甲硝唑治疗阿米巴痢疾时复发率高，对排包囊者无效。

1.1.1.4抗贾第鞭毛虫作用：甲硝唑是治疗贾第鞭毛虫病的有效药物，治愈率达90%。

1.1.2不良反应与注意事项：甲硝唑常见的不良反应有头痛、恶心、呕吐、口干、金属味感等，偶有腹痛、腹泻。少数患者出现荨麻疹、红斑、瘙痒、白细胞减少等，极少数患者出现头昏、眩晕、惊厥、共济失调和肢体感觉异常等神经系统症状，一旦出现，应立即停药。另外，甲硝唑干扰乙醛代谢，服药期间饮酒易导致急性乙醛中毒，出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻和头痛等症状。急性中枢神经系统疾病者禁用。肝、肾疾病者应酌情减量。

1.2替硝唑：替硝唑（Tinidazole）是由美国pfizer公司于60年代末，继甲硝唑后研制并上市的硝基咪唑类抗厌氧菌及抗原虫药，现在国内已有多家厂家生产其不同的制剂。本品是最常用的抗厌氧菌及抗原虫药，对各种常见的致病厌氧菌及滴虫均有明显的杀灭作用，其活性较甲硝唑强2～4倍，生物利用度高，半衰期为12-14小时，各种途径给药均易吸收，且组织分布广，应用方便，副作用较轻。国际上对替硝唑评价很高，在国内外有逐步取代甲硝唑的趋势，成为抗厌氧菌的首选药。[1]唯一的美中不足是替硝唑较甲硝唑昂贵得多。

1.3奥硝唑：奥硝唑（Ornidazole）属于第三代新型硝基咪唑类衍生物，具有良好的抗专性厌氧菌、杆菌、球菌及杀虫作用。其原药和中间代谢物均有较好的药理活性，用于厌氧菌系统局部感染、作用于阿米巴虫、贾第虫、毛滴虫DNA细胞，使其螺旋组织结构断裂、阻断其转录复制而衰亡，在医学上认定的“细菌性阴道病”的治疗中发挥了重要作用。细菌性阴道病是育龄妇女中常见的阴道感染性疾病，有着较高的发病率，是由育龄期妇女性激素的复杂变化，泌尿生殖器官PH值改变，加德纳杆菌滋生所导致的疾病。临床证明，奥硝唑是治疗细菌性阴道病最有效药物，较同类药物具有更强的作用。

1.4塞克硝唑：塞克硝唑（Secnidazole）同甲硝唑、替硝唑、奥硝唑等共属5-硝基咪唑类药物，于80年代在国外上市，主要用于治疗原虫感染。塞克硝唑与其它5-硝基咪唑药物相比，具有半衰期长、作用强、使用方便等特点。临床研究资料表明塞克硝唑的毒副作用与替硝唑、甲硝唑相当，常见的毒副反应仅为轻度的胃肠道反应，无需停药等处理。

2妊娠期的合理用药

2.1妊娠期药代动力学特点[2]：以硝基咪唑类药物甲硝唑为例，具体分析妊娠期这一特殊生理状态的药代动力学特点。这不但影响药物在孕妇体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，而且决定了给药途径、剂量和其他注意事项。

2.1.1药物的吸收：妊娠期间妇女胃酸分泌减少，胃排空周期延长，胃肠到平滑肌张力减退，肠蠕动减慢、减弱。另外，妊娠妇女常出现的早孕反应导致的呕吐也使口服吸收良好的甲硝唑受到很大影响。使达峰时间延长，峰值降低。

2.1.2药物的分布：妊娠妇女由于供给胎儿营养，总血容量约增加35%-50%，血浆增加多于红细胞增加，血液稀释，体液总量平均增加8000ml，药物分布容积明显增加。使血药浓度低于正常，要达到同样治疗效果就必须增加用量，势必加大用药风险。

2.1.3药物的代谢：由于甲硝唑主要代谢部位在肝脏，妊娠期高雌激素水平使胆汁淤积，药物代谢减慢。

2.1.4药物的排泄：妊娠期肾血流量增加，肾脏负担加重，易使肾功能下降，影响药物排泄，使其蓄积，产生不良反应，必须注意。

2.2硝基咪唑类药物安全性：美国食品和药品管理局（FDA）根据对妊娠妇女的用药情况进行安全等级分类，分为A、B、C、D、X五个级别。其中硝基咪唑类药物（如甲硝唑）被列为C类——动物研究显示毒性，人体研究资料不充分，但用药时可能患者的受益大于危险性。这也是我国妊娠期禁用该类药物的原因。但1998年FDA已经将甲硝唑划为B类。孕妇出现紧急情况必须用药时，可用毒性低，对胎儿和母体均无明显影响也无致畸作用的A、B类药药[2]。根据1998年最新FDA分类，甲硝唑也明确成为可以应用于妊娠妇女的药物。

一项美国田纳西州医疗补助计划，这是一组1322名暴露于甲硝唑作用下妊娠妇女（实验组）和一组1328名没有暴露于甲硝唑下的妊娠妇女（对比组）的对比数据。其中实验组死产4名（0.3%），出现染色体、中枢、心脏、骨骼、肌肉、泌尿生殖系统、呼吸系统及其他器官畸变等出生缺陷的共计96名（7.3%），而对比组死产8名（0.6%），出现出生缺陷的有80名（6.1%）[3]。调查员基于以上数据，根据七项评估甲硝唑在孕妇中使用安全性研究标准，总结在怀孕初三个月使用甲硝唑不与先天缺陷的危险性增加相联系[3]。

2.3 妊娠期硝基咪唑类药物的使用原则：通过对硝基咪唑类药物的理化性质、动力学过程、不良反应的深入学习，结合妊娠这一特殊生理时期，总结出妊娠期硝基咪唑类药物的使用原则：

（1）在可能的情况下尽量以其他无致畸、致癌，毒副作用小，使用安全的药物代替。

（2）妊娠早期（3个月内）患者应避免应用，中晚期有明确指征方可使用。并可能带来胎儿早产，必须定期进行胚胎发育检查。哺乳期患者用药期间应停止哺乳。

（3）以最小有效量、半衰期短、最短时间为原则使用。

（4）妊娠期合并滴虫性阴道炎首选甲硝唑，CDC2002年推荐甲硝唑2克，单次剂量口服。美国FDA推荐甲硝唑250毫克，每日3次，连服7日。

（5）使用时禁止饮酒。

（6）替硝唑、奥硝唑和塞克硝唑由于缺乏对妊娠妇女使用的证据，临床禁止用于妊娠妇女。

参考文献

[1]子羊采.硝基咪唑类化合物概述[J].医药化工，2005，6：20

[2]徐叔云.临床药理学[M].北京：人民卫生出版社，2005，89

[3]Burtin P， Taddio A， Ariburnu O， Einarson TR， Koren G.Safety of metronidazole in pregnancy： a meta-analysis.Am J Obstet Gynecol 1995；172：525-9.Full TextBibliographic Links.